随着近年来抗HER2治疗的发展，HER2阳性乳腺癌患者的生存得到极大延长。DESTINY-Breast 03研究[1]更是在二线抗HER2治疗中将患者获益推向高潮。基于该研究，“NCCN指南（2023 v4）”[2]和“ESMO转移性乳腺癌在线指南（2023）”[3]均将德曲妥珠单抗（T-DXd）推荐作为二线治疗的唯一方案。我国也批准了T-DXd单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
编者按：随着近年来抗HER2治疗的发展，HER2阳性乳腺癌患者的生存得到极大延长。DESTINY-Breast 03研究[1]更是在二线抗HER2治疗中将患者获益推向高潮。基于该研究，“NCCN指南（2023 v4）”[2]和“ESMO转移性乳腺癌在线指南（2023）”[3]均将德曲妥珠单抗（T-DXd）推荐作为二线治疗的唯一方案。我国也批准了T-DXd单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。然而随之而来的问题是患者在T-DXd经治进展后应如何治疗？2023年ASCO年会带来的几项研究也从机制到真实世界对此发出思考。“肿瘤瞭望”也因此特邀复旦大学附属肿瘤医院王中华教授纵览前沿进展，深入剖析，分享T-DXd后续治疗的“排兵布阵”。
ASCO新见，T-DXd不影响HER2表达，耐药后可继续抗HER2治疗
在T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗的时代，其耐药机制是怎样的？国外研究者开展了相关探索性研究，试图从患者的生物标志物变化入手，寻求耐药的可能机制及后续治疗策略。2023年ASCO年会的一项研究探索了T-DXd经治患者HER2免疫组化（IHC）及ERBB2 NGS检测的变化情况[4]。该研究纳入62例至少接受了2周期T-DXd治疗的乳腺癌、胃肠道肿瘤患者。T-DXd中位治疗23.5周后显示：32例HER2阳性乳腺癌患者均可检测到HER2表达(中位IHC 2+)；19例HER2低表达乳腺癌患者中，12例可存在HER2表达，7例IHC 0；11例胃肠道肿瘤中，10例存在HER2表达。对32例患者的配对基因组分析显示，T-DXd治疗后，未观察到基因组改变比例或肿瘤突变负荷发生变化。该研究表明T-DXd治疗并不明显改变患者的HER2表达状态，T-DXd耐药可能存在其他潜在机制。
图1.T-DXd经治后患者HER2表达及ERBB2基因变化
?专家解读：
2022年ESMO BC大会DAISY研究公布了关于T-DXd作用机制和耐药相关的生物标志物分析结果[5]。研究显示，T-DXd给药后，HER2过表达区域的5-羟色胺受体通路和HER2阴性区域的干扰素α通路被激活，但未观察到ERBB2表达与T-DXd临床应答之间的相关性，也并未发现与原发耐药相关的复发驱动突变。
图2.DAISY研究中关于原发性耐药的全外显子检测
DAISY研究初步提示了ERBB2表达与T-DXd临床应答无相关性，今年ASCO的机制研究进一步证实了T-DXd治疗对HER2状态无影响。由此可见，T-DXd治疗后，HER2缺失（HER2 loss）不是其主要的耐药机制，因此T-DXd进展后仍可继续抗HER2治疗。DESTINY-Breast 03研究PFS2（定义为从随机化至患者第二次出现疾病进展）的结果[6]为后续治疗选择提供了有力的参考：T-DXd组进展后，71.4%（n=130）患者接受了后续治疗，其中约50%(64/130)的患者选择T-DM1治疗，约30%(38/130)患者选择抗HER2 TKI治疗方案，T-DXd组PFS2达到了40.5个月，显著优于对照组。该结果提示T-DXd经治后多种抗HER2治疗方案仍然有效，均可作为后线治疗的临床选择。
图3.DESTINY-Breast 03研究PFS2结果及后线治疗方案
ASCO新见，T-DXd经治后抗HER2 TKI真实世界数据
2019年DESTINY-Breast 01研究数据公布后，T-DXd便获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的三线及以后治疗。因此国外已积累了更多T-DXd经治后的真实世界的数据与经验。现将本次ASCO公布的两项真实世界研究予以分享，以期为我国临床实践提供参考。
2023年ASCO年会公布的一项法国多中心、回顾性研究探索了HER2阳性晚期乳腺癌在T-DXd经治后使用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨（TTC）疗效的真实世界数据[7]。该研究纳入101例HER2阳性晚期乳腺癌患者（2020年8月至2022年12月），平均年龄56.4岁，既往中位治疗4线，100%均接受过T-DXd治疗，其中39例(38.9%)存在脑转移。随访11.6个月显示，2.2%的患者疾病完全缓解，30.3%的患者部分缓解，31.5%的患者疾病稳定，36.0%的患者疾病进展。TTC方案中位无进展生存期（mPFS）4.7个月，中位总生存期（mOS）13.4个月；T-DXd后立即进行TTC治疗的患者，mPFS 5.0个月，mOS 13.4个月。脑转移患者mPFS 5.0个月，非脑转移患者mPFS 4.4个月。该研究证实了TTC对既往接受T-DXd治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的真实世界疗效，无论患者是否存在脑转移，均可考虑采用含TKI的治疗方案。
图4.T-DXd经治患者使用TTC方案的患者基线特征
图5.T-DXd经治非脑转移（左）患者及脑转移患者（右）使用TTC方案的PFS
2023年ASCO的另一项图卡替尼治疗晚期HER2阳性乳腺癌大型真实世界研究同样对T-DXd经治患者的疗效展开了探索[8]。在研究纳入528例接受图卡替尼治疗的患者中，61例患者(12%)在T-DXd治疗后立即使用图卡替尼，中位治疗线数为4线，36(59%)例存在脑转移。结果显示，T-DXd经治后使用图卡替尼治疗的患者的中位真实世界至下次治疗时间（rwTTNT，PFS替代指标）为7.5个月，中位真实世界至停药时间为7.3个月。再次证实了T-DXd经治患者使用抗HER2 TKI的有效性。
图6.T-DXd经治患者使用图卡替尼的rwTTNT与rwTTD
?专家解读：
抗HER2 TKI在HER2阳性乳腺癌的治疗中占据重要地位，其作用机制与HER2 ADC药物不同，耐药机制也有所差异。既往研究显示，TKI的耐药机制主要与HER2信号通路及其下游通路激活有关，比如PIK3CA突变、PTEN缺失、PI3K/AKT持续激活等[9]。而新型HER2 ADC药物发挥疗效不依赖于HER2信号通路，所以从机制而言，T-DXd进展后选择TKI是潜在有效的临床选择。
今年ASCO的最新进展也从真实世界临床实践的角度对此予以证实。值得注意的是既往HER2CLIMB研究显示：接受过中位4线治疗的的晚期HER2阳性乳腺癌患者，使用TTC方案mPFS为7.6个月，mOS为24.7个月[10]。对比此次法国多中心研究，从数值上似乎T-DXd经治后TTC方案获益不及HER2CLIMB研究，可能的原因包括：两个研究入组患者基线具有显著差异，真实世界研究患者更偏后线，为中位5线经治人群；拉帕替尼经治比例为32.7%，高于HER2CLIMB研究5.9%，这对后续选择TKI方案的获益可能会有潜在影响。因此综合分析，这两项真实世界研究结果证实了TKI在T-DXd经治后的临床获益，为临床决策提供了新的循证依据。
展望未来，post T-DXd选择纷至沓来
随着新一代ADC药物T-DXd的出现，HER2阳性乳腺癌的治疗格局迎来了巨大变革。虽然T-DXd的耐药机制仍待进一步探索，但现有DESTINY-Breast 03研究及国外真实世界数据已指出了一条有迹可循的方向。NCCN指南（2023 v4）同样也推荐T-DXd经治后三线TCC以及T-DM1都是临床可选的治疗方案。
图7.NCCN指南
我国目前图卡替尼不可及，但另一HER2 TKI吡咯替尼已在临床上广泛应用，因此吡咯替尼用于T-DXd后的疗效是值得国内临床探索的方向。除TKI以外，T-DM1也已成为指南对T-DXd经治患者的推荐方案。而探索ADC序贯ADC的疗效也是当下的研究热点，如国内新型ADC药物ARX788用于T-DM1、和/或T-DXd、和/或图卡替尼耐药后的HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ临床研究[11]也正在进行中，同时还有更多的抗HER2 ADC纷至沓来。我们也殷切期待这些研究的数据公布，为HER2阳性乳腺癌临床治疗的“排兵布阵”提供更多有力的证据。
参考文献
[1]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556].Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
[2]NCCN.The NCCN clinical practice guidelines in oncology，breast cancer(version 4.2023)[EB/OL].March 23，2023.Accessed June 2023.Available at:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
[3]G Curigliano，L Castelo-Branco，A Gennari，，et al.ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.1[EB/OL].May 2023.Accessed June 2023.Available at:https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline
[4]Joshua Z.Drago，Fresia Pareja，Komal L.Jhaveri et al.HER2 persistence after treatment with T-DXd in breast and gastrointestinal cancers.Poster 1052 BREAST CANCER—METASTATIC.ASCO 2023.
[5]Unraveling the mechanism of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan(T-DXd):biomarker analyses from patients from DAISY trial.2022 ESMO abstract LBA72.
[6]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated survival results of the randomized，phase 3 study DESTINY-Breast03.Abstract presented at:2022 San Antonio Breast Cancer Symposium;December 6-10，2022;San Antonio，TX.Abstract GS2-02.
[7]Jean-Sebastien Frenel，Jean Zeghondy，Catherine Guerin et al.Efficacy of tucatinib+trastuzumab+capecitabine(TTC)after trastuzumab-deruxtecan(TDXd)exposure in Her2-positive metastatic breast cancer:A French multicentre retrospective study.Poster 1014.BREAST CANCER—METASTATIC.ASCO 2023.
[8]3.Carey K.Anders，Edward Neuberger，Naomi RM Schwartz et al.Real-world patient characteristics and treatment patterns associated with tucatinib therapy in patients with HER2+metastatic breast cancer.Poster 1051.BREAST CANCER—METASTATIC.ASCO 2023.
[9]Wu X，Yang H，Yu X，Qin JJ.Drug-resistant HER2-positive breast cancer:Molecular mechanisms and overcoming strategies.Front Pharmacol.2022;13:1012552.Published 2022 Sep 23.doi:10.3389/fphar.2022.1012552
[10]Curigliano G，Mueller V，Borges V，et al.Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+metastatic breast cancer with and without brain metastases(HER2CLIMB):final overall survival analysis[published correction appears in Ann Oncol.2022 Dec 21;:].Ann Oncol.2022;33(3):321-329.doi:10.1016/j.annonc.2021.12.005
[11]Targeting HER2-positive metastatic breast cancer with ARX788，a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate in patients whose disease is resistant or refractory to T-DM1，and/or T-DXd，and/or tucatinib-containing regimens.2022 ASCO abstract TPS1112.
王中华教授
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
主任医师，硕士生导师
中国女医师协会乳腺专业委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
上海市女医师协会医学科普专委会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
中国老年肿瘤专业委员会乳腺癌分委会常务委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会委员
上海市抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会委员
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