人类表皮生长因子受体2（HER2）低表达定义为“HER免疫组化（IHC）1+、2+伴原位杂交（ISH）未扩增”。过去，临床认为HER2低表达乳腺癌对抗HER2靶向治疗无效。随着DESTINY-Breast04研究[1]的公布，抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）拓展了抗HER2治疗边界，为HER2低表达乳腺癌带来了新的选择。在临床专家的努力下，我们迎来了HER2低表达诊疗的最新进展与共识。
编者按：人类表皮生长因子受体2（HER2）低表达定义为“HER免疫组化（IHC）1+、2+伴原位杂交（ISH）未扩增”。过去，临床认为HER2低表达乳腺癌对抗HER2靶向治疗无效。随着DESTINY-Breast04研究[1]的公布，抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）拓展了抗HER2治疗边界，为HER2低表达乳腺癌带来了新的选择。在临床专家的努力下，我们迎来了HER2低表达诊疗的最新进展与共识。“肿瘤瞭望”特邀复旦大学附属华山医院金贻婷教授追踪美国临床肿瘤学会（ASCO）有关HER2低表达动态变化及复检的前沿进展，解析欧洲肿瘤内科学会（ESMO）HER2低表达乳腺癌定义、诊断及管理专家共识，助力中国HER2低表达领域发展。
ASCO进展
HER2低表达动态变化，加强复检十分必要
在乳腺癌的抗HER2治疗中，HER2表达状态是动态变化的，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（2023 v4）[2]、中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023）[3]等国内外指南均建议对复发转移的乳腺癌患者再次检测HER2状态。在HER2低表达领域，伴随疾病进展过程中HER2表达的变化同样客观存在。
2023年ASCO大会报道的一项研究通过对三阴性乳腺癌（TNBC）进行病理活检（Bx）以判断病程发展中HER2低表达的动态变化情况[4]。该研究对512例TNBC通过在不同病程中予以空芯针Bx、手术Bx或转移灶Bx检测显示：随着连续Bxs次数的增加，HER2低表达的患者比例增加，依次为59%（1次）、73%（2次）、83%（3次）、83%（4次）和100%（≥5次），且在连续的Bx中，约有1/3的HER2 IHC 0患者转化为HER2低表达。从而再次证实了TNBC患者的HER2状态可随着疾病的进展而改变，HER2低表达比例增加，提示了再次检测HER2状态并采用抗HER2 ADC治疗的可行性。
图1.随着Bx次数增加，HER2低表达比例上升
图2.连续Bx中，1/3的患者转化为HER2低表达
复旦大学附属肿瘤医院张剑教授在本次ASCO带来的HEROD-BC研究分析了我国乳腺癌患者HER2状态转化的数据[5]。该研究纳入了复旦大学附属肿瘤医院和四川大学华西医院1299例可评估HER2状态的原发性及复发/转移性的乳腺癌患者。共有370例(28.5%)患者在疾病复发时发生了HER2状态的转变，其中144例患者(31.7%)从HER2-0转化为HER2低表达，并还观察到HER2状态在转移灶内的异质性。
图3.HER2状态变化（左）及HER状态异质性（右）
在转移/复发性乳腺癌人群中，总人群及雌激素受体（ER）阴性亚组人群HER2低表达患者较HER2 IHC 0患者总生存期（OS）更长；在原发性乳腺癌人群中，总人群HER2低表达患者较HER2 IHC 0患者OS更长，亚组间并无显著差异。
图4.HER2状态与OS关系
本研究还通过ER状态、Ki67指数、活检部位以及无疾病间隔时间建立了首个预测患者从HER2 IHC 0转化为HER2低表达或HER2阳性可能性的评估模型，为临床更精准地预测、检测HER2状态改变的患者提供了指导方向。
图5.HER2状态改变预测模型
本次ASCO带来的两项研究均提示了伴随着乳腺癌治疗进展，HER2 IHC 0的患者有一定比例转化为HER2低表达、甚至HER2阳性，并为临床提供了可评估预测的模型。提示乳腺癌的临床治疗应遵循指南，在患者疾病病程中提供HER2复检，从而为后续治疗提供依据和方向。
ESMO专家共识
HER2低表达乳腺癌定义、诊断及管理[6]
基于乳腺癌HER2状态伴随病程改变的特点，以及DESTINY-Breast 04研究T-DXd带来了对HER2低表达乳腺癌疗效突破的背景，ESMO邀请了欧洲、美洲、亚洲9个国家的32位乳腺癌领域专家就HER2低表达乳腺癌诊疗制定共识。复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授作为中方代表出席了共识制定会议。与会专家系统回顾了相关文献，并就HER2低表达乳腺癌生物学特征、病理学诊断、临床治疗和临床试验设计4个方面进行讨论投票，最终结果于2023年6月1日在ESMO官方月刊《肿瘤学年鉴》在线发表。
（共识级别：达成共识，90%-100%赞成；多数同意，75%-90%赞成；无共识，＜75%赞成）
1.HER2低表达乳腺癌的生物学特征
讨论问题1.1：临床如何定义缺乏HER2过表达和/或缺乏ERBB2扩增的肿瘤？采用免疫组化评分？
共识声明1.1：在临床实践中，2018年美国临床肿瘤学会和美国病理学会（ASCO/CAP）指南将HER2 IHC 0、1+、2+/ISH-未扩增的肿瘤定义为“HER2阴性（HER2-negative）”。根据DESTINY-Breast04研究，“HER2低表达（HER2-low）”定义为HER2 IHC 1+、2+伴原位杂交（ISH）未扩增的肿瘤。2018年ASCO/CAP指南指出HER2 IHC 0称为“HER2零表达（HER2-0）”。若DESTINY-Breast06研究获得成功，那么0＜HER2 IHC＜1+则将被赋予“HER2超低表达（HER2-ultralow）”的称谓。在病理样本中未检出HER2染色的则是“HER2未表达（HER2-null）”。在上述命名外，专家组鼓励报告HER2 IHC评分。[III，C]
共识级别1.1：91%(29)赞成，(3)反对，(0)弃权
讨论问题1.2：HER2低表达是否可作为独立分子亚型，是否与HER2零表达的生物学特性不同？
共识声明1.2：在对激素受体表达进行校正后，HER2低表达与HER2零表达的分子生物学差异不显著。因此，HER2低表达不应被视为独立的分子亚型，而应被视为肿瘤的异质性亚组，其生物学特征主要取决于激素受体表达。[II，A]
共识级别1.2：94%(30)赞成，(2)反对，(0)弃权
讨论问题1.3：抗HER2药物对HER2低表达乳腺癌发挥抗肿瘤活性的作用机制最可能是什么？
共识声明1.3：迄今为止，唯一对HER2低表达乳腺癌表现出具有临床意义的抗肿瘤活性的药物是第二代ADC药物。抗HER2 ADC药物对HER2低表达乳腺癌的主要作用机制可能与细胞毒性载荷的靶向递送有关，而非阻断HER2通路。[II，C]
共识级别1.3：97%(31)赞成，(1)反对，(0)弃权
讨论问题1.4：是否有充足的证据证实HER2阴性乳腺癌的HER2表达具有预后价值？
共识声明1.4：在当前HER2低表达定义下（HER2 IHC 1+，2+/ISH-），尚欠缺充足证据证实HER2低表达的预后价值。多数此方面研究在对激素受体表达校正后，未发现HER2低表达与HER2零表达乳腺癌患者生存状况的显著差异。[II，A]
共识级别1.4：94%(30)赞成，(2)反对，(0)弃权
讨论问题1.5：在传统的HER2阴性乳腺癌范畴中，HER2 IHC评分越高，是否预示抗HER2 ADC的抗肿瘤活性越强？
共识声明1.5：HER2 IHC对传统HER2阴性乳腺癌的预测价值尚不明确。T-DXd对HER2 IHC 1+和2+/ISH-患者的疗效相似，甚至还对ASCO/CAP指南定义的HER2零表达的肿瘤患者具有抗肿瘤活性。[II，C]
共识级别1.5：97%(31)赞成，(1)反对，(0)弃权
2.HER2低表达乳腺癌的病理学诊断
讨论问题2.1：病理科医生应如何对HER2低表达进行评分？
共识声明2.1：病理科医生应采用ASCO/CAP指南（2018）规则对HER2低表达进行评分，并根据DESTINY-Breast04研究设置采用“微弱”而非“微弱或几乎无法察觉”定义HER IHC 0和1+。正在进行的临床研究将进一步优化此类规则。[III，C]
共识级别2.1：90%(26)赞成，(3)反对，(3)弃权
讨论问题2.2：病理科医生应如何在病理报告中报告HER2低表达？
共识声明2.2：病理科医生应遵照ASCO/CAP指南（2018）命名规则报告HER2检测结果，始终包括HER2 IHC评分（0、1+、2+或3+）。这将有助于临床医生评估患者是否可用T-DXd或参加其他针对HER2低表达的临床试验。在病理报告中采用术语“HER2低表达”并不可取，但是临床实践用其解释疾病的HER2状态是合理的。[III，C]
共识级别2.2：100%(30)赞成，(0)反对，(2)弃权
讨论问题2.3：在确定乳腺癌HER2 IHC 0、1+、2+/ISH-时，所有经过验证的HER2检测方法可否互换使用？
共识声明2.3：可推荐根据现有国际指南应用经过验证的HER2检测方法确定乳腺癌HER2 IHC 0、1+、2+/ISH-状态。病理科可以权衡当前证据采用包括PATHWAY 4B5检测（用于DESTINY-Breast04研究）在内的任何经过验证的检测方法。[III，C]
共识级别2.3：93%(28)赞成，(2)反对，(2)弃权
讨论问题2.4：病理科医生应如何处理HER2 IHC为0~1+的病例？
共识声明2.4：目前缺乏充足证据对HER2 IHC为0~1+进行分类指导。目前可采取高倍放大镜下检查，或由至少一位其他病理科医生复查的方法，并根据ASCO/CAP指南（2018）分为HER2 IHC 0或1+。未来进一步的证据可能会阐明临界水平HER2 IHC的临床地位。[III，C]
共识级别2.4：94%(30)赞成，(2)反对，(0)弃权
讨论问题2.5：在报告HER2低表达乳腺癌方面，病理科医生需要哪些教育和培训？
共识声明2.5：病理科医生应参与有关如何根据最新ASCO/CAP指南（2018）报告HER2低表达乳腺癌的重点教育和培训计划。[III，C]
共识级别2.5：94%(30)赞成，(2)反对，(0)弃权
讨论问题2.6：外部质量保证程序对HER2染色的作用是什么？
共识声明2.6：外部质量保证程序可提高乳腺癌HER2评分的准确性和可重复性。为了完成这些任务，外部质量评定程序将免疫组化评分正式纳入1+类别是有必要的。[III，C]
共识级别2.6：94%(29)赞成，(2)反对，(1)弃权
讨论问题2.7：哪些技术可改善乳腺癌HER2低表达的定量检测？
共识声明2.7：与标准的IHC/ISH检测相比，正在研发的几种新技术可在HER2较低水平范围内进行更准确的定量和可重复的HER2检测。然而，在目前缺乏临床验证和/或实用性的情况下，评定HER2低表达暂无可替代的技术方案。[II，C]
共识级别2.7：100%(31)赞成，(0)反对，(1)弃权
3.HER2低表达转移性乳腺癌的治疗
讨论问题3.1：在为乳腺癌患者选择T-DXd方案时，是必须要最近一次肿瘤活检结果为HER2低表达，还是病程期间的任一次肿瘤活检为HER2低表达即可？
共识声明3.1：可根据原发肿瘤或转移后任一次的HER2低表达结果选取T-DXd。若患者整个病程均为HER2零表达，则建议再次活检以重新评估HER2表达水平。[I，B]
共识级别3.1：97%(30)赞成，(1)反对，(1)弃权
讨论问题3.2：T-DXd治疗HER2低表达HR阳性晚期乳腺癌的最佳线序是什么？
共识声明3.2：HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）激素受体阳性晚期乳腺癌患者在接受过CDK4/6抑制剂治疗和至少一种化疗方案（或术前、术后化疗6个月内发生进展），且内分泌耐药，如果没有禁忌证，则可选择T-DXd。在T-DXd和戈沙妥珠单抗（SG）都可用时，应优先考虑T-DXd，因为临床研究中T-DXd人群的既往用药线序更少。[II，A]
共识级别3.2：90%(27)赞成，(3)反对，(2)弃权
讨论问题3.3：T-DXd治疗HER2低表达晚期TNBC的最佳线序是什么？
共识声明3.3：对于HER2低表达晚期TNBC癌患者，现有证据更支持首先考虑SG，其后再考虑T-DXd。[II，B]
共识级别3.3：93%(27)赞成，(2)反对，(3)弃权
讨论问题3.4：如何预防和治疗T-DXd导致的恶心呕吐？
共识声明3.4：对于接受T-DXd患者，建议预防性采用包括5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂、地塞米松和神经激肽-1受体（NK-1）拮抗剂的止吐方案。[II，A]
共识级别3.4：100%(26)赞成，(0)反对，(6)弃权
讨论问题3.5：使用T-DXd时，如何监测和治疗间质性肺病（ILD）或肺炎？
共识声明3.5：对于接受T-DXd的患者，建议每6～12周通过CT扫描对间ILD或肺炎进行常规监测。应遵照T-DXd说明书、相关指南或文献处理ILD或肺炎。[II，A]
共识级别3.5：100%(28)赞成，(0)反对，(4)弃权
4.HER2低表达乳腺癌的试验设计
讨论问题4.1：将来针对HER2低表达乳腺癌的临床试验是否应进一步纳入HER2零表达肿瘤患者？
共识声明4.1：HER2零表达乳腺癌患者应纳入T-DXd和其他的新型抗HER2 ADC药物的随机对照临床试验中。HER2低表达乳腺癌临床试验应预先设定HER2零表达乳腺癌人群的疗效分析、对照组和校正后亚组分析。[III，A]
共识级别4.1：94%(30)赞成，(2)反对，(0)弃权
讨论问题4.2：将来针对HER2低表达乳腺癌的抗HER2药物试验是否需要集中检测HER2？
共识声明4.2：在HER2低表达乳腺癌的关键临床试验设计中，尤其是在抗HER2新药的获批研发中，应首选根据考虑HER2低表达的集中IHC检测。当地HER2评定只能在严格的质量控制方案内进行，以确保检测的可验证性，以便将试验结果外推到采用各种分析方法的真实环境中。[III，B]
共识级别4.2：97%(30)赞成，(1)反对，(1)弃权
讨论问题4.3：是否应根据激素受体表达状况，为HER2低表达乳腺癌设计不同的试验？
共识声明4.3：HER2低表达乳腺癌的临床试验应针对激素受体阳性和激素受体阴性（即TNBC）乳腺癌进行适当的检验，在特定临床试验背景下，激素受体状况应作为分层的一种予以亚组分析，并探索不同疗效。[III，A]
共识级别4.3：100%(32)赞成，(0)反对，(0)弃权
参考文献
[1]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
[2]NCCN.The NCCN clinical practice guidelines in oncology，breast cancer(version 4.2023)[EB/OL].March 23，2023.Accessed June 2023.Available at:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
[3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023.人民卫生出版社，2023，北京.
[4]Yael Bar，Aylin S.Dedeoglu，Geoffrey G.Fell，et al.Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer(TNBC):The impact of repeat biopsies.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 1005).doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1005
[5]Mingxi Lin，Ting Luo，Hui Zhang，et al.HER2-low status discordance between primary and recurrent/metastatic breast cancer in a large-scale cohort.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 1021).doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1021
[6]Tarantino P，Viale G，Press MF，et al.ESMO Expert Consensus Statements(ECS)on the definition，diagnosis，and management of HER2-low breast cancer[published online ahead of print，2023 Jun 1].Ann Oncol.2023;S0923-7534(23)00693-2.doi:10.1016/j.annonc.2023.05.008
金贻婷主任医师
复旦大学附属华山医院
复旦大学附属华山医院甲乳外科，主任医师，博士，硕导
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
上海市抗癌协会乳腺癌专委会委员&青委副主委
上海女医师协会乳腺专委会副主委
中国妇幼保健协会乳腺学组青委副主委
中华医学会乳腺肿瘤学组青委
上海市医学会乳腺学组委员
上海市抗癌协会甲状腺癌专委会委员
上海市中西医结合协会甲乳外科专委会副主委
长江学术带联盟常委
哈佛医学院临床研究学者，意大利锡耶纳大学医院访问学者
主持国自然及省部级课题多项
获上海抗癌科技奖科普奖、中华医学会肿瘤分会“中华肿瘤，明日名医”优秀奖，上海医学会普外科分会青年人才奖
京公网安备 11010502033352号