2023年ASCO会场，中国研究者携多项黑色素瘤研究成果闪耀登场，获得1项口头报告、2项壁报讨论以及5项壁报展出的殊荣。中国研究已连续5年入选黑色素瘤口头报告/壁报讨论，再次证明中国研究在全球黑色素瘤领域已受到广泛认可。这些研究汇集了黑色素瘤多个领域的成果，包括围手术期治疗和晚期治疗领域，体现了中国黑色素瘤与世界同步，在某些方面已跻身世界前沿的积极态势。
2023年ASCO会场，中国研究者携多项黑色素瘤研究成果闪耀登场，获得1项口头报告、2项壁报讨论以及5项壁报展出的殊荣。中国研究已连续5年入选黑色素瘤口头报告/壁报讨论，再次证明中国研究在全球黑色素瘤领域已受到广泛认可。这些研究汇集了黑色素瘤多个领域的成果，包括围手术期治疗和晚期治疗领域，体现了中国黑色素瘤与世界同步，在某些方面已跻身世界前沿的积极态势。
围手术期治疗
1、黏膜辅助，化疗还是免疫？
口头报告，摘要号：9508，讲者：郭军（北京大学肿瘤医院）
△郭军教授在ASCO 2023年会中进行口头报告
郭军教授报道的一项黏膜黑色素瘤辅助治疗的回顾性研究，收集了自2013～2019年于北京肿瘤医院单中心接受黏膜术后辅助治疗的患者247例，其中169例接受化疗（替莫唑胺+顺铂，6个周期），78例接受PD-1治疗，经倾向性评分匹配后，两组各纳入65例患者。经匹配后两组的基线特征无统计学差异，两组的中位无复发生存期（RFS）分别为28.2个月和12个月（HR 0.64，P=0.037），中位无远处转移生存期（DMFS）分别为42个月和19个月（HR 0.58，P=0.018），中位总生存期（OS）分别为93.4个月和39.3个月（HR 0.56，P=0.027）。PD-L1阳性表达的患者与阴性患者相比，中位DMFS有显著差异，而RFS和OS无统计学差异。患者复发转移的主要类型是远处转移（PD-1组：72%，化疗组：68%）。
该研究显示，在黏膜黑色素瘤的辅助治疗中，辅助化疗的疗效和生存均优于PD-1单药，再一次证实了化疗在黏膜黑色素瘤辅助治疗中的地位。那么化疗联合PD-1能否产生优于单纯化疗的结果呢？相关的研究（NCT04462965）正在开展中，其结果也非常值得期待。
2、黏膜新辅助，未来发展趋势？
壁报讨论，摘要号：9514，讲者：毛丽丽（北京大学肿瘤医院）
△壁报讨论9514
继阿昔替尼联合PD-1在黏膜新辅助中进行探索之后，在今年的ASCO会议上又报道了一项仑伐替尼+帕博利珠单抗用于黏膜新辅助的Ⅱ期临床研究结果。在初步报告的19例患者中，中位年龄57岁，女性占74%，最常见的原发灶部位是外阴阴道（42%）。15例患者接受手术治疗，其中2例达病理完全缓解（pCR），1例接近pCR，3例病理部分缓解（pPR），其他患者残余肿瘤病灶＞50%。中位无事件生存（EFS）尚未达到，6例患者进行了新辅助治疗前后标本的检测，提示治疗后免疫微环境中浸润的CD3+、CD8+T细胞密度较前增加。
△病理缓解情况
△新辅助治疗前后T细胞浸润变化
该研究的初步结果显示仑伐替尼+帕博利珠单抗在黏膜黑色素瘤患者中显示出一定的疗效，后续还将持续随访，了解病理缓解与生存期的相关性。未来或将进一步探索不同的新辅助-辅助相结合的治疗模式，实现更优的围手术期治疗。
晚期治疗
1、NRAS突变的靶向治疗
壁报讨论，摘要号：9510，讲者：斯璐（北京大学肿瘤医院）
△壁报讨论9510
NRAS突变的转移性黑色素瘤仍是当前治疗的难题，国外已将binimetinib写入NCCN指南，但该药在国内尚未上市。本次会议报道了tunlametinib（HL-085）治疗NRAS突变晚期黑色素瘤患者的Ⅱ期研究结果，入组100例患者，以肢端（58.9%）和黏膜（16.8%）为主，95例可评价疗效，67%的患者既往接受过PD1/PD-L1的治疗，NRAS的突变类型包括Q61R（40.0%），Q61K（29.5%）以及G12D（9.5%）。中位随访时间7.9个月，已确认的客观缓解率（ORR）为34.7%，中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月。OS数据尚未成熟。
△经IRRC评估的FAS人群疗效
该研究刷新了MEK抑制剂在NRAS突变黑色素瘤中的疗效数据。目前报道的安全性数据显示最常见的不良反应包括肌酸激酶升高、腹泻、外周水肿和AST升高，不良反应类型与其他MEK抑制剂类似，该药有望近期在国内上市。
2、免疫联合的不懈探索
壁报，摘要号：9541，第一作者：白雪（北京大学肿瘤医院）
随着Rela/Nivo被FDA批准，国内也开展了PD-1联合LAG-3在黑色素瘤领域的探索。在一项Ⅰ期研究中，探索了LBL007（LAG-3单抗）联合特瑞普利单抗±阿昔替尼在晚期黑色素瘤中的安全性和初步疗效。研究分为A组（68例，双药）和B组（11例，三药）。A组又分为PD-(L)1初治和PD-(L)1经治患者。结果显示，A组55例初治患者的ORR为23.6%，mPFS为5.7个月；其中，非黏膜型黑色素瘤患者的ORR为27.1%，mPFS为7.3个月。A组11例经治患者的疾病控制率（DCR）为18.2%，mPFS为1.9个月。B组11例患者均可评价疗效，ORR为45.4%（包括4例黏膜型和1例肢端型），DCR为72.7%，mPFS为5.5个月。该研究安全性良好，大部分为1～2级不良反应，暂未观察到剂量限制性毒性反应。
壁报，摘要号：9550，第一作者：毛丽丽（北京大学肿瘤医院）
一项探索卡瑞利珠单抗联合法米替尼在ICI经治/初治肢端/黏膜黑色素瘤患者中的研究在此次大会上展出。本次主要展示了ICI经治亚组的研究结果，纳入的18例患者中，肢端和黏膜患者各9例，17例患者可评价疗效，ORR和DCR分别为17.6%和64.7%，3例获得客观缓解的患者均为肢端亚型，最常见的3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞下降（11.1%）。
壁报，摘要号：TPS9593，作者：吴荻（吉林大学第一医院）
一项在研的临床研究采用卡瑞利珠单抗联合安罗替尼、白蛋白紫杉醇一线治疗晚期黏膜黑色素瘤患者。患者接受卡瑞利珠单抗（第1天，200 mg，静脉注射）、安罗替尼（第1至14天，8 mg，口服）、白蛋白紫杉醇（第1天，260 mg/m2，静脉注射），每三周为一个周期。主要终点指标为ORR，次要终点指标为DCR、PFS以及2年OS。该临床研究尚在进行中，尚无结果发布。
由于肢端、黏膜黑色素瘤单纯免疫治疗的疗效欠佳，免疫与靶向、化疗的联合仍是当前探索的主要方向。上述研究尚处于早期阶段，对于较有前景的治疗模式，仍需大样本的研究进一步探索。
3、肝转移难题如何破局？
壁报，摘要号：9564，第一作者：崔传亮（北京大学肿瘤医院）
溶瘤病毒OrienX010联合特瑞普利单抗用于晚期黑色素瘤肝转移的Ⅰb研究的生存数据更新。共入组30例患者，60%为黏膜型，73.3%合并肝外转移，注射病灶中位大小为24 mm，中位转移数量7个，中位注射次数10次。在29例可评价疗效的患者中，总体ORR为20.7%，DCR为48.3%。注射病灶缓解率31%。中位PFS为7个月，中位OS未到达。3年OS率为51.5%。对于注射后肝脏穿刺证实无肿瘤残留的患者（21.7%，2例PR，3例疾病稳定），中位PFS达到14个月，中位OS为19.7个月。3～4级毒性包括转氨酶升高（10%）、恶心（3.3%）、肺栓塞（3.3%）以及呕吐（3.3%）。
进入免疫治疗时代后，肝转移的治疗难题愈发凸显，目前针对肝转移的治疗仍以药物系统治疗和经动脉化疗栓塞（TACE）为主。2019年便开展了这一溶瘤病毒联合PD-1单抗用于晚期黑色素瘤肝转移的临床研究，目前结果显示该治疗模式对肝转移患者有一定疗效，并获得了7个月的中位PFS时间，有望改善肝转移患者的治疗现状。
4、新的免疫靶点的探索
壁报，摘要号：9530，第一作者：郭军（北京大学肿瘤医院）
CD137又称41BB，既往研究表明，CD137激动剂可显著增加肿瘤浸润的CD8+T细胞和NK细胞，并导致促炎细胞因子的增加。CD137激动剂TWP-101在晚期黑色素瘤和尿路上皮癌患者中的Ⅰ期临床研究正在进行中，本次大会报道了13例黑色素瘤患者的初步数据，结果显示，2例（16.7%）患者达到PR，DCR为58.3%，mPFS为16周，两例PR患者的PFS分别为24周和60周。最常见的TRAE（≥10%）为中性粒细胞减少症（23.1%）、白细胞减少症（15.4%）、高甘油三酯血症（15.4%）、贫血（15.4%）、低钠血症（15.4%）。
迄今为止，黑色素瘤已有CTLA-4、PD-1、LAG-3三个免疫靶点相关的药物获批上市，但对于新型靶点的探索仍方兴未艾。国内外现有多家企业聚焦于41BB靶点，多种药物竞相角逐，该靶点的免疫激动剂正掀起免疫治疗临床试验的新高潮。
5、免疫标志物探索
壁报，摘要号：9524，第一作者：李永召（石家庄市人民医院）
一项来自石家庄市人民医院的研究，通过7个免疫治疗研究（http://www.cbioportal.org/）的418个黑色素瘤样本作为发现队列，MSKCC队列的320例免疫治疗黑色素瘤患者作为验证队列，发现RPTOR体细胞突变与黑色素瘤高TMB相关，与免疫治疗的患者更好的OS相关。
黑色素瘤免疫治疗疗效的生物标志物探索一直在进行当中，TMB、PD-L1、IFN-γ特征已成为相对成熟的标志物，但还有许多未知领域值得继续尝试。
总结
2023年ASCO大会已落下帷幕，黑色素瘤免疫治疗已走过十余年的光景，如何优化现有的治疗手段，探索可行的预测预后标志，将成为未来几年的主要趋势。
参考文献：
[1]Bin Lian，Hui Tian，Lu Si，et al.Temozolomide plus cisplatin versus toripalimab(anti-PD-1)as adjuvant therapy in resected mucosal melanoma.ASCO 2023;Abstract 9508.
[2]Lili Mao，Lu Si，Jie Dai，et al.NeoPlus:A phase II study of neoadjuvant lenvatinib and pembrolizumab in resectable mucosal melanoma.ASCO 2023;Abstract 9514.
[3]Lu Si，Zhengyun Zou，Weizhen Zhang，et al.Efficacy and safety of tunlametinib in patients with advanced NRAS-mutant melanoma:A multicenter，open-label，single-arm，phase 2 study.ASCO 2023;Abstract 9510.
[4]Xue Bai，Mei Li，Yu Chen，et al.Updated safety and efficacy results from the phase I study of either LBL-007(an anti-LAG-3 antibody)in combination with toripalimab(an anti-PD-1 antibody)or LBL-007 in combination with toripalimab and axitinib in patients with advanced melanoma.ASCO 2023;Abstract 9541.
[5]Lili Mao，Lu Si，Caili Li，et al.Phase II clinical trial of camrelizumab combined with famitinib for advanced acral and mucosal melanoma.ASCO 2023;Abstract 9550.
[6]Di Wu.Camrelizumab combined with anlotinib and nab-paclitaxel in patients with untreated advanced mucosal melanoma:A single-arm，multicenter，exploratory study.ASCO 2023;Abstract TPS9593.
[7]Chuanliang Cui，Yue Yang，Shanshan Yin，et al.Analysis of overall survival(OS)and progression-free survival(PFS)in the phase 1b clinical trial of anti–PD-1 ab(toripalimab)plus intrahepatic injection of OrienX010 in stage IV melanoma with liver metastases.ASCO 2023;Abstract 9564.
[8]Yongzhao Li，Qin Zhang，Yuan Tan，et al.Identification of RPTOR mutation as a novel predictor of efficacious immunotherapy in melanoma.ASCO 2023;Abstract 9524.
毛丽丽教授
北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科，副主任医师，博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会秘书
中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员
悉尼大学westmead医院肿瘤中心、澳大利亚黑色素瘤研究中心（MIA）访问学者
斯璐教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤及肉瘤内科，主任医师，博士生导师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
《肿瘤学杂志》青年编委、副主编
Clinical Cancer Research审稿专家
京公网安备 11010502033352号