作为新一代抗体偶联药物(ADC)，德曲妥珠单抗(Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd/DS-8201a，商品名优赫得?)在DESTINY-Breast系列研究（以下简称DB系列研究）中交出了漂亮的成绩单，尤其是DB-03和DB-04研究具有里程碑意义，树立了HER2+晚期乳腺癌二线治疗新标准，开启了“三元化”（HER2阳性，HER2低表达，HER2阴性）抗HER2治疗的新时代。
编者按：作为新一代抗体偶联药物(ADC)，德曲妥珠单抗(Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd/DS-8201a，商品名优赫得®)在DESTINY-Breast系列研究（以下简称DB系列研究）中交出了漂亮的成绩单，尤其是DB-03和DB-04研究具有里程碑意义，树立了HER2+晚期乳腺癌二线治疗新标准，开启了“三元化”（HER2阳性，HER2低表达，HER2阴性）抗HER2治疗的新时代。在近日举行的2023乳腺癌夏季论坛·北方沙龙上，解放军总医院第五医学中心张少华教授带来了《HER2低表达晚期乳腺癌治疗》的精彩报告，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中，分享了T-DXd在HER2+和HER2低表达（HER2-Low）晚期乳腺癌的研究进展，及其对乳腺癌治疗格局的影响。
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《肿瘤瞭望》：小分子TKI曾是我国HER2+晚期乳腺癌二线治疗的特色。但是随着T-DXd在国内获批二线治疗，您是如何看待这种新型ADC在我国HER2+二线乳腺癌中的地位？
张少华教授：较早前国外获批的二线治疗是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼，后续的抗体偶联药物（ADC）T-DM1取代拉帕替尼；但T-DM1在国内迟迟未获批，国产TKI吡咯替尼实现“弯道超车”。因此，当时国际上的标准二线治疗是T-DM1，而国内是吡咯替尼。然而，新一代ADC药物T-DXd再次刷新HER2+晚期乳腺癌二线治疗的生存获益，3期DB-03研究中T-DXd组的中位PFS长达28.8个月，是T-DM1的4倍多，疾病进展风险显著降低67%（28.8 vs 6.8个月，HR 0.33）。
基于此，T-DXd已经在国内获批HER2+晚期乳腺癌二线治疗的适应症。尽管目前还没有T-DXd和吡咯替尼头对头比较的随机对照试验，但从间接对比来看，T-DXd长达28.8个月的中位PFS，是目前二线治疗的最长PFS，远远长于吡咯替尼二线治疗的PFS数据（PHENIX、PHOEBE研究的中位PFS为12个月左右）。因此，从疗效来看，T-DXd的数据更漂亮，无疑是当前二线治疗的最优方案。当然，小分子TKI的优势在于口服并且已经进入医保、可及性好。我们也希望T-DXd这一新的标准治疗方案能够尽快纳入医保目录，造福更多乳腺癌患者。
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《肿瘤瞭望》：T-DXd近期在国内也获批HER2-Low适应症了。能否重温一下DB-04研究结果，介绍一下T-DXd对HR+/HER2-Low晚期乳腺癌治疗格局的影响？
张少华教授：HR+/HER2-Low晚期乳腺癌以内分泌治疗和内分泌联合靶向治疗为主；传统的抗HER2大分子单抗和小分子TKI主要针对HER2+晚期乳腺癌。DB-01、DB-03研究显示T-DXd在HER2高表达晚期乳腺癌中有很好的疗效和安全性，并成为新的二线治疗标准；而DB-04研究则将T-DXd拓展至HER2低表达晚期乳腺癌。
由于高药物抗体比（DAR=8）、抗肿瘤“旁观者效应”等药物特征，使得T-DXd在HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）乳腺癌中也显示出积极的疗效。DB-04研究中，T-DXd组的中位PFS是对照组的2倍，疾病进展风险降低一半（HR+人群：10.1 vs.5.4个月，HR 0.51），中位OS延长半年以上，死亡风险则显著降低36%（23.9 vs.17.5个月，HR 0.64），ORR则是对照组的3倍多（52.6%vs.16.3%）。
基于此，T-DXd已经于2023年7月14日获批HER2低表达晚期乳腺癌的相关适应症，并获得NCCN、ESMO等国际指南的推荐，改变了HR+/HER2-Low晚期乳腺癌的治疗格局。例如最新版的ESMO-MBC指南中，HR+/HER2-Low晚期乳腺癌首选仍是内分泌联合CDK4/6抑制剂（ET＋CDK4/6i）一线治疗，对于有内脏危象的患者可以选择化疗，HER2低表达的患者可在化疗后选择T-DXd；对于ET＋CDK4/6i一线治疗失败的患者，如果一线内分泌治疗效果好，可以更换内分泌治疗或者选择联合其他靶向治疗；对于一线内分泌治疗的PFS较短、进展较快的HER2低表达患者，则可以接受T-DXd二线治疗。
T-DXd新的数据出来后也是令人眼前一亮，其中位PFS是目前后线治疗中最长的（化疗的后线治疗中位PFS约为4个月）。这就好比原来我们只有米饭，现在除了米饭还有更加美味的面条，多一个治疗选择，而且是一个更优的选择。
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《肿瘤瞭望》：T-DXd的两个适应症都已经在国内获批了，临床医生对其安全性管理，尤其是肺间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎事件的管理尤为关心。您是如何看待T-DXd的安全性管理？
张少华教授：新型ADC的载荷是强活性细胞毒素，其毒性相比传统化疗要高几十倍甚至上千倍，所以ADC的安全性的确是值得我们关注的问题。T-DXd的主要不良反应与其载荷DXd一致，即拓扑异构酶I抑制剂常见的消化道症状和血液学毒性，但相较于传统化疗更轻，且此类不良反应的临床管理经验丰富。
T-DXd治疗晚期乳腺癌的ILD/非感染性肺炎发生率在不同研究中的数据有所差异，与治疗分期、线数有关。在DB-03研究中任何级别事件发生率为10.9%，但3级事件仅为0.8%（没有4-5级事件），可见绝大部分ILD/非感染性肺炎为1-2级的轻度不良事件，通过积极干预通常不会有后遗症。有汇总分析显示，在2019年以前，ILD/非感染性肺炎事件发生率在15%以上，而2019年以后有了相关实施指南的情况下，此类事件的发生率下降至6.9%；≥3级以及5级事件同样如此，这表明通过规范的评估、监测和干预，ILD/非感染性肺炎事件是可控、可管理的。
因此，我们在给予T-DXd治疗前应该进行充分的评估，识别出高风险人群；在治疗过程中需要密切监测患者的症状和体征（如干咳、呼吸困难、短促、肺部啰音等），定期检查胸部CT，从而及时发现此类事件。ADC相关的ILD/非感染性肺炎事件通常发生在4-6个月（DB-03研究：中位首次事件时间为181天）。对于长期使用的患者，我们需要关注其症状和体征的变化，结合影像学检查，一旦发现此类事件应及时停药和对症治疗，绝大部分患者是可逆的，不会有后遗症。
张少华教授
解放军总医院第五医学中心
医学博士副主任医师
解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO)理事
CSCO乳腺癌专家委员会常务委员、副秘书长
医学参考报乳腺疾病频道编辑部主任
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