抗体偶联药物（ADC）被称为“魔法子弹”，由Paul Ehrlich博士提出至今已有百余年历史，随着单抗的问世和技术平台的迭代，ADC药物逐步从血液肿瘤拓展到实体瘤。乳腺癌领域目前FDA已获批的ADC药物有恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）、戈沙妥珠单抗（SG）。传统ADC药物给临床带来一定的获益，而新型ADC药物的问世开启了HER2-Low乳腺癌精准治疗时代的大门。

 

 

HER2是乳腺癌重要的驱动基因，也是抗HER2药物治疗的主要疗效预测指标。多年来，抗HER2治疗显著改善了HER2阳性（IHC3+、IHC2+/ISH+）乳腺癌患者的预后。约45%-55%乳腺癌患者为HER2-Low（IHC1+或IHC2+/ISH-），经典抗HER2靶向药物如曲妥珠单抗、T-DM1等，虽显著改善HER2阳性乳腺癌生存获益，但在HER2-Low领域未能“大展身手”。在过去很长时间里，HER2-Low人群部分划入Luminal型（HR+），部分划入三阴型乳腺癌（TNBC），治疗原则遵循相对应病理亚型进行

 

2022年，随着T-DXd治疗HER2-Low乳腺癌的DESTINY-Breast 04研究结果公布，HER2-Low乳腺癌患者的治疗格局得以改变。2023年ESMO最新公布的转移性乳腺癌诊疗指南针对所有乳腺癌亚型的治疗进行了阐述。除传统的三大类外，HER2-Low乳腺癌也引起广泛关注。目前可用于HER2-Low的药物有T-DXd和SG，两者均为ADC类药物，但无论是抗体（载体）、小分子细胞毒药物（有效载荷）还是连接子均存在差异。

 

T-DXd由曲妥珠单抗与伊立替康的活性代谢产物拓扑异构酶I抑制剂DXd通过可特异性裂解GGFG四肽连接子偶联而成，DAR值约为8。而SG由人源化抗Trop-2单克隆抗体与伊立替康的活性代谢产物SN-38通过可水解的CL2A连接偶联而成，DAR值约为7.6。DXd的细胞毒性为SN-38的10倍，且不易与紫杉类化疗药物产生交叉耐药。DXd具有高的细胞膜通透性，具有强效的旁观者效应。SN-38是膜渗透性分子，也可以产生旁观者效应。

 

DESTINY-Breast04（DB-04）研究^[2]是首个确证HER2-low晚期乳腺癌可以从新型ADC T-DXd中获益的3期临床研究。该研究入组了557例接受过1线或2线化疗的HER2-low不可切除和/或转移性乳腺癌患者，2:1随机入组。373例患者进入试验组接受T-DXd 5.4 mg/kg Q3W治疗。结果显示，研究达到主要终点，且无论HR状态如何，T-DXd治疗组相较于医生选择的化疗组中位PFS和OS均具有统计学意义和临床意义的改善。总人群中，T-DXd治疗组中位PFS显著获益（PFS：9.9 vs 5.1个月，HR=0.50，P＜0.001），OS显著获益（23.4 vs 16.8个月，HR=0.64，P=0.0010）。基于DB-04研究卓越的疗效，T-DXd已经在国内获批用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的、不可切除或转移性HER2-Low（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

 

 

HER2-Low既存在于Luminal型的乳腺癌中，也存在于TNBC中。从目前的循证医学证据来看，T-DXd和SG均对HR+/HER2-Low乳腺癌患者进行了探索。那么两者之间的优先级顺序如何选择呢？

 

2023年V2版NCCN指南^[3]中，针对存在内脏危象或内分泌难治性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的二线治疗，如果存在HER2-Low（IHC 1+或IHC 2+且ISH-），则优选T-DXd（1类证据）；如果不适合T-DXd治疗，则可选择SG（1类证据）或化疗。

 

从NCCN指南推荐可见，对于内脏危象或内分泌难治性HR+/HER2-Low乳腺癌患者优选推荐T-DXd。这主要基于DB-04研究所提供的高质量循证医学证据^[2]：PFS（10.1 vs 5.4个月，HR=0.51，P＜0.001）、OS（23.9vs 17.5个月，HR=0.64，P=0.0028）和ORR（52.6%vs 16.3%）均获益，该结论提示T-DXd可为内脏危象或内分泌难治性HR+/HER2-Low乳腺癌患者带来具有统计学意义和临床意义改善的中位PFS和OS，因此，作为优先级推荐用药。

 

TROPiCS-02研究^[4]中对HER2-Low人群进行了事后分析，接受SG治疗PFS（6.4 vs 4.2个月，HR=0.58，P＜0.01），ORR(26%vs 12%，)均获益。以上两项研究入组人群特征有一定差异，DB-04研究中，T-DXd入组更前线的患者，如既往仅接受1-2线化疗的患者，TROPiCS-02研究中，SG入组的是接受过2-4线化疗的患者。因此，对于1-2线化疗后进展的患者，建议首选T-DXd治疗，若患者疾病出现进展，后线仍然可以考虑SG治疗。

 

虽然目前缺乏ADC最佳顺序的头对头研究，但是2023年ASCO报道的一项美国多中心回顾性研究中，T-DXd治疗后序贯SG治疗可能给患者更大化获益给予了一定的支持。该研究纳入接受过两种ADC药物治疗的晚期乳腺癌患者，排除了HER2阳性患者。值得注意的是，在SG序贯T-DXd的HR+/HER2-患者中，SG和T-DXd的中位PFS分别为4.9个月和2.8个月；而在T-DXd序贯SG的HR+/HER2-患者中，T-DXd和SG的中位PFS则分别为7.1个月和2.4个月^[5]。

 

 

从当前的研究证据来看，有专家认为HER2-Low的患者优先接受T-DXd治疗可能获益更佳^[6]，当然也需要进一步的前瞻性随机对照试验来验证。

 

 

NCCN指南针对TNBC二线治疗的ADC推荐中，SG作为优选方案，而在HR-/HER2-Low的患者中，T-DXd也是优选方案（1类证据）。

 

 

SG的推荐主要基于ASCENT研究，纳入人群为既往接受≥2线化疗的患者，中位治疗线数为4，SG相较于医生选择的化疗显著改善PFS（5.6 vs 1.7个月，HR=0.41）和OS（12.1 vs 6.7个月，HR=0.48，P＜0.001）^[7]，但该研究主要针对全体TNBC人群，对于HER2-low人群，ASCENT研究进行了事后分析。SG纳入63例HR-/HER2-low乳腺癌患者，结果显示SG带来PFS（6.2 vs 2.9个月，HR=0.44）和OS(14.0 vs 8.7个月，HR=0.43)的改善。基于ASCENT研究结果，针对TNBC二线治疗的ADC推荐中，SG作为优选方案。

 

当然，在DB-04研究中，T-DXd组也纳入了40例HR-/HER2-low乳腺癌患者，结果显示T-DXd也可带来PFS（8.5 vs 2.9个月，HR=0.46）、OS（18.2 vs 8.3个月，HR=0.48）、ORR（50.0%vs 16.7%）的改善^[2]。因此，T-DXd可作为HR-/HER2-low乳腺癌患者的优选方案之一。

 

DB-04研究主要终点为HR+/HER2-low人群PFS，关键次要终点全人群的PFS全部参与了研究I类错误控制（α）。研究对主要终点、次要终点进行顺序检验，结果表明4个终点都可以得到确证性证据，支持药物适应症获批。在样本量上，HR阴性受试者是一个普通亚组，不需要单独计算样本量，只需要基本符合目标人群的流行病学特征即可。据研究显示，90%的HER2-Low人群为HR阳性乳腺癌，所以DB-04研究中受试者入组比例是符合临床实践中HER2-Low人群流行病学特征的。因此T-DXd可为HER2-Low TNBC患者带来获益的结论是客观合理的。

 

值得注意的是，近年来TNBC越来越强调精准治疗，国内外指南中的治疗分型或生物标志物越来越丰富。近期发表的“复旦分型”研究中，强调HR-/HER2-Low乳腺癌存在独特的、具有异质性的分子特征（如非基底样的HER2富集和LAR亚型）。在当前及未来的临床实践中，将HER2-Low作为独特的治疗亚型从传统TNBC区分出来，是精准治疗大势所趋的发展要求。

 

 

新型ADC为HER2-Low晚期乳腺癌患者带来了深刻的治疗变革。基于当前的循证医学证据，NCCN将T-DXd作为HR+/HER2-Low患者二线治疗的优选方案，而SG和T-DXd均可作为HR-/HER2-Low患者二线治疗的选择。在精准治疗的发展趋势中，HER2-Low已经作为独立的治疗亚型展现于国内外权威指南中，未来也将针对此类人群进行深入的机制研究和精准治疗开发。

 

虽然目前尚无SG和T-DXd头对头比较的临床研究，但2023 ASCO的真实世界数据支持在HR+/HER2-或TNBC患者中，T-DXd治疗后序贯SG可能生存获益更大。目前已经有T-DXd治疗后再用SG或其他ADC的临床试验正在开展中，后续基于Trop-2、HER3等新型靶点的ADC研发中，也将纳入更多T-DXd或SG经治的患者。未来也期待更多的真实世界研究和前瞻性随机对照研究能够提供更多循证医学证据的支持。

 

参考文献

 

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[2]Cortés J，Kim SB，Chung WP，et al.DESTINY-Breast03 Trial Investigators.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.N Engl J Med.2022 Mar 24;386(12):1143-1154.

 

[3]The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines)for Breast Cancer，Version 2.2023

 

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[6]Roy AM，Kumarasamy VM，Dhakal A，O’Regan R，Gandhi S.A review of treatment options in HER2-low breast cancer and proposed treatment sequencing algorithm.Cancer.2023;129(18):2773-2788.doi:10.1002/cncr.34904

 

[7]Aditya Bardia，et al.Sacituzumab govitecan(SG)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with previously treated，metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC):Final results from the phase 3 ASCENT study.Journal of Clinical Oncology 40，no.16_suppl(June 01，2022)1071-1071.

 

[8]Hurvtiz A，Bardia A，Punie K，et al.Sacituzumab govitecan(SG)efficacy in patients with metastatic triple-negative breast cnacer(mTNBC)by HER2 immunohistochemistry(IHC)status:findings from the phase 3 ASCENT study.Presented at:European Society for Medical Oncology Breast Cancer Congress 2022.May 3-5，2022;Berlin，Germany

 

[9]Dai LJ，Ma D，Xu YZ，et al.Molecular features and clinical implications of the heterogeneity in Chinese patients with HER2-low breast cancer.Nat Commun.2023;14(1):5112.Published 2023 Aug 22.doi:10.1038/s41467-023-40715-x