DESTINY-Breast04（DB-04）是首个在HER2低表达乳腺癌治疗领域（无论HR状态）取得阳性结果的Ⅲ期研究，T-DXd因之成为首个与医生选择化疗相比，在PFS和OS方面取得统计学意义和临床意义双重改善的HER2靶向治疗药物，确立了HER2低表达(IHC 1+、IHC 2+/ISH-)转移性乳腺癌为新的可靶向治疗人群。日前，ESMO 2023会议官网公布了部分研究的摘要，其中DB-04研究更新的随访结果显示，无论HR状态如何，与TPC相比，T-DXd均可为HER2低表达mBC带来持续的具有临床意义的生存改善。
编者按：DESTINY-Breast04（DB-04）是首个在HER2低表达乳腺癌治疗领域（无论HR状态）取得阳性结果的Ⅲ期研究，T-DXd因之成为首个与医生选择化疗相比，在PFS和OS方面取得统计学意义和临床意义双重改善的HER2靶向治疗药物，确立了HER2低表达(IHC 1+、IHC 2+/ISH-)转移性乳腺癌为新的可靶向治疗人群。日前，ESMO 2023会议官网公布了部分研究的摘要，其中DB-04研究更新的随访结果显示，无论HR状态如何，与TPC相比，T-DXd均可为HER2低表达mBC带来持续的具有临床意义的生存改善。
01
DB-04研究更新：T-DXd治疗患者生存获益持续
DB-04研究是一项全球多中心Ⅲ期临床试验，入组患者为治疗既往接受过1线或2线化疗的HR+或HR-、HER2低表达（HER2低表达）的不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）患者，随机（2:1）接受T-DXd或医生选择的化疗（TPC），主要终点是HR+患者的PFS，关键次要终点包括所有患者的PFS和OS、HR+患者的OS等。
图1.DB-04试验设计
研究入组患者的中位治疗线数为1-2线，76%的患者接受过CDK4/6i等靶向治疗，符合真实世界的临床实践情况。2022年ASCO大会及NEJM同步报道该研究的首次中期分析显示获得PFS和OS双阳性结果。在HR+患者中，T-DXd组的PFS相较于TPC组显著延长4.7个月（10.1 vs 5.4个月，HR 0.51，95%CI：0.40～0.64，P＜0.001），OS显著延长6.4个月（23.9 vs 17.5个月，HR 0.64，95%CI：0.48～0.86；P=0.0028），所有患者、HR-患者以及各亚组患者的获益趋势相似。
DB-04研究建立HER2低表达晚期乳腺癌患者治疗新标准，HER2低表达从此成为权威指南和临床实践中一种新的治疗分类。基于DB-04研究的积极结果，NCCN、ESMO等国际指南均将T-DXd作为HR阳性HER2低表达（HR+/HER2低表达）和三阴性乳腺癌（TNBC）HER2低表达患者的二线/后线治疗优选方案。中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）中HR阳性HER2阴性乳腺癌患者治疗原则中将T-DXd作为存在HER2低表达的HR阳性HER2阴性乳腺癌患者的治疗推荐。2023年7月12日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准注射用德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan/T-DXd/DS-8201a，商品名：Enhertu®/优赫得®），单药用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。
OS一直被大多数临床医生视为检验新药的金标准。在DB-04首次生存分析获得阳性结果后，2023年ESMO大会公布了该研究的最新的OS数据：截至2023年3月1日，中位随访为32个月。T-DXd组的中位治疗时间为8.2个月，TPC组中位治疗时间为3.5个月。
在HR+患者中，T-DXd vs TPC的中位OS为23.9个月vs 17.6个月（HR=0.69），2年OS率为49.0%vs 35.1%；3年OS率为26.5%vs 16.9%；研究者评估的中位PFS为9.6个月vs 4.2个月（HR=0.37）；在FAS患者中，T-DXd vs TPC的中位OS为22.9个月vs 16.8个月（HR=0.69），2年OS率为47.3%vs 32.0%；3年OS率为26.2%vs 16.3%；研究者评估的中位PFS为8.8个月vs 4.2个月（HR=0.36）。
表1.ESMO 2023 DB-04研究疗效数据
02
生存获益：临床意义vs统计学意义
DB-04研究的阳性结果不仅让我们看到了T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌患者中的获益，也使得后来报道的许多ADC相关的研究开始关注HER2低表达人群。
TROPiCS-02研究是另一项关于Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗（SG）的3期研究，入组患者为接受过1种内分泌治疗、1种紫杉类药物治疗、1种CDK4/6抑制剂治疗以及2～4线化疗的晚期HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+、IHC 2+且ISH-）患者。主要终点是PFS，次要终点包括OS等。该研究入组患者的中位治疗线数为2-4线，67%接受过靶向治疗。2023年ASCO大会报道的数据显示：SG组的PFS相较于TPC组延长1.5个月（5.5 vs 4.0个月，HR 0.65，95%CI：0.53～0.81，P＜0.0001）；OS延长3.9个月（14.5 vs 11.2个月，HR 0.79；95%CI：0.65～0.95，P=0.0133）。该研究中HER2低表达亚组的PFS则延长1.6个月（5.8 vs 4.2个月，HR 0.60，95%CI：0.44～0.82）。
ASCENT研究则是SG用于治疗传统TNBC的3期研究，纳入二线或以上标准化疗后复发或难治的mTNBC患者，结果显示基线无脑转移SG组和TPC组的中位PFS分别5.6个月和1.7个月，HR 0.39，95%CI：0.31～0.49，P＜0.0001），中位OS分别为12.1个月和6.7个月（HR 0.48，95%CI：0.39-0.59，P＜0.0001）；在HER2低表达人群中，SG组和TPC组的中位PFS分别为6.2个月和2.9个月（HR 0.44；95%CI：0.27～0.72；P=0.002），中位OS分别为14.0个月和8.7个月（HR 0.43；95%CI：0.28～0.67；P＜0.001）。
表2.HER2低表达相关研究的数据汇总（非头对头比较，入组患者有差异，请谨慎解读）
DB-04、TROPiCS-02两项研究都取得了有“统计学意义”的PFS和OS改善，但后者的延长幅度以及HR降低程度均较小，能否达到有“临床意义”的生存改善仍有待在实践中确认。“统计学意义”在于客观数据呈现的统计学改善趋势，“临床意义”则需通过观察实际治疗效果（包括HR和置信区间等）来判断。
基于T-DXd和SG在HER2低表达乳腺癌患者治疗中的表现，ESMO指南和NCCN指南都进行了相关推荐。新版ESMO指南对于ER+/HER2低表达患者，优选推荐T-DXd治疗；HER2 0表达的患者选择SG治疗，而且T-DXd治疗的MCBS评分达4分，高于其他治疗方案。
图2.ESMO-MBC指南ER+/HER2-mBC患者的治疗推荐
对于HR-/HER2低表达人群（TNBC），NCCN指南推荐推荐HER2低表达的晚期TNBC患者二线首选T-DXd治疗，而SG作为晚期TNBC二线的首选推荐治疗，不区分HER2表达情况，两者均为1类证据。
图3.NCCN指南对晚期TNBC的治疗推荐
03
总结
DESTINY-Breast04是首个T-DXd在HER2低表达乳腺癌治疗领域取得阳性结果的Ⅲ期试验，同时也为HER2低表达乳腺癌患者的精准治疗提供了新的高质量循证医学证据。基于该研究结果，T-DXd在国内获批第二个适应证，为中国HER2低表达晚期乳腺癌患者带来了全球首款抗HER2治疗方案。此次研究随访数据的更新再次肯定了T-DXd的持续获益，以及临床和统计学双重改善，前所未有的疗效奠定了HER2低表达乳腺癌的标准治疗地位。DB-04研究的最新OS数据将在本次ESMO大会以口头报告（Proffered Paper session，欧洲时间2023年10月21日上午）的形式公布，期待正式报告的详细数据！
参考文献
[1]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2低表达ow Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
[2]Shanu Modi，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2低表达ow unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of the randomized，phase 3 DESTINY-Breast04 study.ESMO 2023，abstract 376O
[3]Rugo HS，Bardia A，MarméF，et al.Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer(TROPiCS-02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial[published online ahead of print，2023 Aug 23].Lancet.2023;S0140-6736(23)01245-X.doi:10.1016/S0140-6736(23)01245-X
[4]Frederik Marme，et al.Sacituzumab govitecan(SG)efficacy in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative(HR+/HER2-)metastatic breast cancer(MBC)by HER2 immunohistochemistry(IHC)status in the phase IIITROPiCS-02 study.ESMO 2022，214MO
[5]Aditya Bardia，et al.Sacituzumab govitecan(SG)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with previously treated，metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC):Final results from the phase 3 ASCENT study..Journal of Clinical Oncology 40，no.16_suppl(June 01，2022)1071-1071.
[6]Hurvtiz A，Bardia A，Punie K，et al.Sacituzumab govitecan(SG)efficacy in patients with metastatic triple-negative breast cnacer(mTNBC)by HER2 immunohistochemistry(IHC)status:findings from the phase 3 ASCENT study.Presented at:European Society for Medical Oncology Breast Cancer Congress 2022.May 3-5，2022;Berlin，Germany
[7]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.1 May 2023.https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline
[8]NCCN Guidelines Version 1.2023.Breast Cancer
[9]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[J].中华肿瘤杂志，2022，44(12):1262-1287.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20221007-00680.
李俏教授
副主任医师硕导
中国医学科学院肿瘤医院内科
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青委副主委
中国初级卫生保健基金会乳腺专委会常委兼秘书长
北京乳腺病防治学会健康管理专委会秘书长
北京健康促进会乳腺癌防治专家委员会主任委员
北京乳腺病防治学会青年学术委员会副主委
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委
JCO中文版、CANCER中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》、《中国医学前沿杂志》编委。
京公网安备 11010502033352号