编者按：2023年10月12日（周四）19:30，《书友圈》第五期开播，中山大学附属肿瘤医院王树森教授（主持）与天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授（讲者）、哈尔滨医科大学附属第二医院郭宝良教授（讲者）共同做客《书友圈》，针对HER2 ADC（T-DXd）药物，共同就其治疗边界和治疗人群探索的相关研究进行介绍。

 

 

会议伊始，王树森教授表示，随着基础医学和临床医学的发展，乳腺癌的诊疗水平也在不断提高，因此作为从业人员也需要不断学习，不断充实自己，不仅要多读书，更要读好书。本期《书友圈》，我们请到了天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授和哈尔滨医科大学附属第二医院郭宝良教授共同就近年来乳腺癌领域的热点话题进行介绍，内容包括HER2低表达患者的治疗和乳腺癌脑转移患者治疗。

 

 

 

郝春芳教授带来了《DAISY研究：T-DXd治疗不同HER2表达程度的转移性乳腺癌》的讲课，根据不同HER2表达水平评估了T-DXd在转移性乳腺癌患者中的疗效，并通过对不同时间点肿瘤样本的生物标志物分析探索了T-DXd治疗反应和耐药情况。

 

 

郝春芳教授提到，从2021年开始，大家就对DAISY研究的试验设计及相关内容有所了解，2023年7月24日，DAISY研究全文发表于Nature Medicine杂志，使我们对DAISY研究有了更深入的了解。随后，郝教授对T-DXd的独特作用机制及DESTINY-Breast03研究、DESTINY-Breast04研究结果进行了介绍，并表示虽然T-DXd在HER2过表达和HER2低表达晚期乳腺癌患者中提供了临床获益，但大多数患者最终会经历疾病进展并死亡。尽管T-DXd的总体结构已经明确，但关于其作用机制和耐药性仍存在一些问题。其中包括HER2表达及其空间分布对药物疗效的影响；T-DXd在肿瘤中的分布；对肿瘤微环境的潜在影响以及耐药性的分子机制。了解这些作用机制和耐药性可以改善患者的治疗选择，并有可能开发出更有效的联合治疗策略。

 

 

为了解决这些问题，研究者设计了Ⅱ期DAISY试验，DAISY研究是一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，评估了T-DXd在不同HER2表达水平mBC患者中的疗效，并通过不同时间点肿瘤样本的生物标志物分析来探索治疗反应和耐药性。

 

2019年11月4日至2021年3月3日，共招募了186例晚期乳腺癌患者，根据HER2表达水平分为三个队列，分别为HER2过表达（队列1；IHC 3+或IHC 2+/ISH+，n=72）、HER2低表达（队列2；IHC 2+/ISH-或IHC 1+，n=74），以及HER2零表达（队列3；IHC 0，n=40）患者。患者接受T-DXd静脉注射5.4 mg/kg，每3周1次，直至疾病进展或出现研究者定义的不可接受的毒性。主要终点是研究者使用RECIST 1.1评估的确认的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、临床获益率和安全性。

 

 

全分析集（FAS）共纳入177例患者。队列1的T-DXd周期中位数为12.5（范围2～31），队列2为10（范围1～29），队列3为6（范围1～26）。截至2021年10月19日，86例（48.6%）患者出现了确认的客观缓解。队列1中有48例（70.6%，95%CI：58.3～81），队列2中有27例（37.5%，95%CI：26.4～49.7），队列3中有11例（29.7%，95%CI：15.9～47）。队列1和队列2均达到主要终点。

 

 

全分析集人群（n=177）中每个队列患者PFS：队列1的中位PFS为11.1个月（95%CI：8.5～14.4），队列2为6.7个月（95%CI：4.4～8.3），队列3为4.2个月（95%CI：2.0～5.7）。与队列2相比，队列1的PFS更长（校正HR=0.53，95%CI：0.34～0.84，P=0.007），队列3的PFS更短（校正HR=1.96，95%CI：1.21～3.15，P=0.006）。

 

 

总共有145例（81%）患者永久停止治疗。不良事件与先前的数据一致，≥3级最常见的不良反应是中性粒细胞减少（12%）、疲劳（8%）和呕吐（6%）。9例患者（5%）表现为间质性肺疾病或肺炎，均为1级或2级。3例（1.7%）患者出现射血分数下降（1例3级）。3例（1.7%）患者出现5级不良反应。

 

DAISY研究的探索性分析也给我们带来了更多的治疗思路。研究者分析了在基线和治疗期间获得的7对活检组织的T-DXd分布，结果发现，HER2表达高水平的肿瘤细胞呈现强T-DXd染色，而HER2 IHC 0分类的3份样本显示无T-DXd染色或T-DXd染色非常少（Pearson相关系数r=0.75，P=0.053）。这3例T-DXd分布水平较低的患者中有2例出现经证实的部分缓解，PFS分别为17.8个月（删失患者）和12个月。

 

 

研究者进一步探索了T-DXd对免疫微环境调节机制，发现在给药后第3周或第6周均未检测到T-DXd对免疫细胞的定量调节。在队列1患者中观察到PD-L1表达显著降低（n=18，P=0.002），推测是由于T-DXd对肿瘤细胞的细胞毒性作用。在队列1中也观察到肿瘤细胞近端巨噬细胞（0-10µm）减少（n=18，FDR校正的P=0.0305）。

 

 

研究者分析了与治疗前相比，耐药时HER2表达和T-DXd分布是如何被调节的。20例患者中有13例（65%，95%CI：40.8～84.6）在耐药后出现HER2肿瘤表达下降，其中3例为IHC 3+（2例为IHC 2+，1例为IHC 1+），6例为IHC 2+（3例为IHC 1+，3例为IHC 0），4例为IHC 1+至IHC 0。在队列1的6例耐药患者中，有4例患者（最后一次输注后6周内活检）观察到肿瘤内T-DXd的摄取，这表明T-DXd仍然可以在耐药患者亚群中分布到癌细胞中。所有耐药时肿瘤摄取T-DXd的患者在耐药时活检时HER2 IHC均为3+或2+。

 

讲课最后，郝春芳教授对该研究相关结果进行了总结：1、HER2是决定T-DXd敏感性的关键因素，尽管在少数HER2零表达肿瘤患者中也观察到适度的抗肿瘤活性，提示存在其他作用机制。2、T-DXd耐药可能涉及多种机制，如HER2表达下降、DXd的细胞毒作用减弱和肿瘤微环境改变。这些数据表明，基于分子特征的精准医学方法是优化T-DXd获得性耐药后治疗策略的必要条件。3、本研究通过多方面证据阐明了HER2在预测T-DXd敏感性和耐药方面具有重要意义，为T-DXd治疗提供了理论依据。但仍需深入研究T-DXd的细胞内作用机制及获得性耐药的具体机制。

 

 

郭宝良教授带来了《T-DXd在乳腺癌特殊人群中的临床前和临床疗效》的讲课，就T-DXd的相关研究、作用机制及临床疗效进行了介绍和总结。

 

 

郭宝良教授提到，乳腺癌脑转移的发生率仅次于肺癌，是第二大脑转移发生的主要部位。约20%的转移性乳腺癌（MBC）患者会发生脑转移，其中HER2+乳腺癌患者的脑转移风险更高约50%，而一旦发生脑转移，患者的总生存期（OS）和生活质量必然会受到影响。整体来看，乳腺癌脑转移药物治疗效果并不理想，但在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中，抗HER2治疗取得了较大进展，ADC药物的加入使乳腺癌脑转移有了一定的突破。已有研究显示，T-DXd对于活动性脑转移的颅内缓解率约为46%～73%；中位颅内PFS范围为13～18个月。但目前欠缺T-DXd对活动性脑转移的研究数据，也暂无HER2低表达患者脑转移后T-DXd的治疗数据。

 

《T-DXd治疗乳腺癌脑转移的临床前研究及临床研究效果》一文分为临床前和临床两个部分，在临床前研究中，研究者对HER2阳性及HER2低表达乳腺癌脑转移小鼠模型T-DXd疗效进行了探索；临床研究中，研究者探索了T-DXd对HER2阳性及HER2低表达乳腺癌活动性/稳定性脑转移患者的疗效。

 

 

临床前研究中，研究者构建HER2+/ER+乳腺癌脑转移PDX小鼠模型并予以T-DXd治疗，主要对动物模型的肿瘤细胞增长状况、生存期、Ki67、裂解的胱天蛋白酶3（cleaved caspase-3）等数据进行评估。结果提示，T-DXd治疗可缩小HER2+/ER+乳腺癌脑转移患者肿瘤，并可延长小鼠生存（T-DXd vs对照组：154天vs 67天，P=0.0018）。但T-DXd未能降低HER2阳性脑转移乳腺癌患者的Ki67，故不能降低肿瘤增殖。T-DXd可显著提升肿瘤凋亡标记物-裂解的胱天蛋白酶3的水平，因此可促进肿瘤细胞凋亡。

 

 

临床前研究结果提示，对于ER+/HER2低表达脑转移乳腺癌PDX小鼠模型，T-DXd治疗可缩小肿瘤，T-DXd治疗组显著延长小鼠生存（T-DXd vs对照组P＜0.05）。对于T-DM1耐药的HER2阳性脑转移乳腺癌PDX小鼠模型，T-DXd治疗可较T-DM1进一步缩小肿瘤，并延长小鼠生存。

 

 

在临床回顾性队列研究中，研究者选取了18例患者年龄≥18岁，确诊转移性乳腺癌且在T-DXd治疗前存在稳定/活动性脑转移的患者。其中1例患者数据缺失，16例患者为HER2阳性脑转移乳腺癌，1例患者为IHC1/FISH阴性脑转移乳腺癌。研究者在T-DXd开始治疗前后评估CNS图像，根据肿瘤脑转移反应评估标准（RANO-BM）记录CNS反应（每个患者记录5个CNS靶病变。根据肿瘤脑转移反应评估标准（RANO-BM）记录CNS反应（每个患者记录5个CNS靶病变。PR为CNS最大尺寸（LD，longest dimension）降低≥30%且无新病变；PD为LD≥20%）。PFS定义为首次治疗到PD或数据截止日之前的死亡时间。

 

 

回顾性研究结果显示，11例患者达到PR，可评估CNS患者ORR为73%（11/15）。7例活动性脑转移患者达到PR，活动性脑转移患者ORR为70%（7/10）。5例颅外脑转移患者达到PR，颅外转移患者ORR为45%（5/11）。

 

 

T-DXd中位治疗时间为8.9个月（1.3-16.2个月），数据截止时仍有42%（7/17）的患者在接受治疗。CNS mPFS未达到（95%CI：7.0～NR），12个月CNS PFS率为74.7%（95%CI：39.5～91.2），总人群（CNS和颅外）mPFS未达到（95%CI：4.4～NR），12个月PFS率为57.8%（95%CI：31.1～77.3）。17例患者中7例仍在接受治疗，10例退出治疗，患者退出的主要原因为疾病进展，其中CNS进展3例。

 

 

最后，郭宝良教授对讲课内容进行了总结：DESTINY-Breast03等研究证实了T-DXd在稳定脑转移HER2阳性乳腺癌的缓解作用，本研究从临床前研究及回顾性分析初步证实了T-DXd在活动性脑转移HER2阳性乳腺癌的潜在治疗作用，有必要进一步开展前瞻性研究予以验证。本研究还初步展现了T-DXd对HER2低表达BCBM的潜力，也有待进一步验证。未来，国际多中心Ⅲb/Ⅳ期DESTINY-Breast12研究（NCT04739761）将进一步探索T-DXd在基线伴或不伴BCBM晚期HER2阳性乳腺癌的疗效与安全性。虽然该文章给我们带来了很多提示，但文章在BCBM对T-DXd治疗反应范围和药物疗效评估及作用机制上仍存在一些不足之处，还需要其他研究进行验证。

 

 

会议最后，在王树森教授的主持下，几位教授共同对观众问题进行了回答。

 

 

?郝春芳教授：DAISY研究结果令人惊喜，也让我们看到T-DXd对于HER2 IHC 0的患者也存在一定的治疗疗效（ORR约30%），如何精准识别获益人群的HER2表达情况也是我们今后要探索的主要方向之一。既往，对于IHC1+或IHC0的患者，其边界比较模糊，HER2低表达概念出现后，各大医院病理科对于病理结果的确认也更加精准且明确。如果我们能够将HER2低表达的边界以更加优效的方式进行鉴别，同时也会一系列临床研究进行验证，这也将带来更多突破。但目前临床中对于HER2的表达情况，还是依赖于病理科的IHC结果。此外，2023年ASCO大会上的一项研究结果提示，随着连续活检次数的增加，HER2低表达结果的概率也会增加；既往为HER2 IHC 0的患者中，在每一次连续的活检时，有1/3的患者重新检测到HER2低表达。因此，我认为临床中可以通过多次对患者进行检测，以确认患者HER2表达的状态。

王树森教授：HER2低表达定义为IHC1+或2+且ISH-，但DAISY研究提示按照这个划分标准，仍有一部分HER2 IHC0的患者对T-DXd治疗有效，这也对目前标准下，HER2低表达的定义提出了挑战。如何更精准的划分患者人群，也是我们今后的研究方向，目前仍有一些研究正在探索中，期待相关结果的披露。

 

郝春芳教授：按照目前的治疗标准，如果患者出现耐药后，建议对转移灶进行再检测，并寻找耐药原因，以便后续寻找诊疗策略。但对于HER2阳性乳腺癌患者，我认为不必在治疗过程中再进行HER2状态检测。如果在抗HER2治理过程中检测到HER2水平下降，我们也要考虑是否要对患者继续进行抗HER2治疗，以根据患者目前状态进行个体化治疗。但患者身体状态不适合，或HER2状态未发生变化，我们也会根据患者的状态维持原来的治疗。

 

王树森教授：我同意郝春芳教授的观点，治疗过程中不必进行HER2状态的检测，患者出现疾病进展后再进行检测可能有一定价值。

 

郭宝良教授：对存在脑转移的HER2阳性乳腺癌患者我会进行区分，看患者是稳定性脑转移还是活动性脑转移。如果患者颅内病灶稳定，颅外病灶也得到较好的控制，我认为可以继续维持原来的治疗方案。如果患者出现疾病进展，我会按照ESMO指南对脑转移患者的推荐，选用T-DXd或者TKI等进行治疗。对于活动性脑转移患者，首先会进行局部干预，对于不需要局部干预的患者，可以按照既往研究的结果选择TKI或者T-DXd进行治疗。基于不同人群，不同研究也存在一定的偏差，从既往的数据来看，T-DXd无论在稳定性脑转移还是活动性脑转移人群中都取得了不错的效果。在我看来，DB-12研究结果公布后，T-DXd将在抗HER2脑转移人群中占有重要地位。

王树森教授：脑转移治疗是当前乳腺癌的难题和挑战，但近年来的数据也给予了我们很大的鼓舞，相当一部分患者通过现有的治疗手段也取得了不错的效果，TKI和ADC药物的出现也给乳腺癌脑转移患者带来了更多治疗信心。但乳腺癌脑转移患者的治疗要考虑多方面因素，如脑转移病变部位、症状，肿瘤负荷等，以为患者提供更为个体化的治疗。