编者按：T-DXd是一种以HER2为靶点的新型抗体偶联药物（ADC），其在结构上较传统ADC药物进行了优化，这使得它成为不仅对HER2阳性晚期乳腺癌有较好的治疗效果，也是第一个在HER2低表达晚期乳腺癌患者中显示出PFS和OS获益的ADC药物。由于HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存期通常较短，因此对于这类患者最大化获益是治疗的关键目标之一。本文将探讨如何优化T-DXd的应用和管理，使HER2阳性乳腺癌患者实现最大化获益。

 

 

HER2阳性晚期乳腺癌侵袭性强，复发风险高，预后差，约占整体乳腺癌15%～20%^[1]。HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存期不足5年^[2]，延长患者生存是治疗的关键目标。曲妥珠单抗的问世及抗HER2药物的不断更迭[其中包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及抗体药物偶联物（ADC）等]，极大程度地改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后并提高其生存质量，随着HER2阳性乳腺癌领域探索的不断拓展，治疗选择持续增加，患者的治疗格局也在不断改变，晚期乳腺癌患者生存期得到延长的同时治疗过程中出现的问题也越来越多。

 

美国Flatiron健康数据库获得的晚期乳腺癌患者的数据显示，在纳入的15215名晚期乳腺癌患者中，仅一半的晚期乳腺癌患者接受了2线治疗，仅1/4患者接受≥3线治疗^[3]。与此同时，在患者临床用药过程中，由于起始剂量不足，也可能会造成大量晚期乳腺癌患者没有机会接受后线治疗^[4]。患者担心不良反应不可控、医生缺乏相关药物的使用经验、患者经济因素、医生从机制角度对药物认识不清、较轻体重患者/后线身体基础差等原因都会造成患者治疗起始剂量不足。因此，把握每一次治疗机会，给予足剂量的治疗，才能使晚期患者实现最大化获益。

 

 

近年来，乳腺癌的抗HER2治疗药物虽有较多选择，但HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗后失败的患者二线治疗维持时间较短这一问题也尤为突出。目前针对HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗是紫杉醇类药物联合曲帕双靶治疗。对于经过一线治疗后再次进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，EMILIA研究结果显示，T-DM1相比拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长PFS和OS^[5]。这使得具有“魔术子弹”之称的ADC药物——T-DM1登上抗HER2治疗的舞台，奠定了T-DM1的国际二线标准治疗的地位。

 

新型ADC药物T-DXd凭借其较高的活性药物载荷、可裂解的连接子、更高的抗体-药物比值（DAR≈8：1）、“旁观者效应”等作用机制，一经问世就在HER2阳性晚期乳腺癌患者中显示了较好的治疗效果。DB-01研究显示，在HER2阳性晚期乳腺癌既往中位治疗六线的患者中，T-DXd的ORR可达61.4%，mPFS为19.4个月^[6]。DB-03研究中，T-DXd更是在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中有着出色的生存获益。最新研究结果显示^[7]，T-DXd组和T-DM1组的中位随访时间分别为28.4个月和26.5个月，由BICR确定的T-DXd组和T-DM1组的中位PFS分别为28.8个月（95%CI：22.4～37.9）和6.8个月（95%CI：5.6～8.2）（HR 0.33；95%CI：0.26～0.43；P＜0.00001）；T-DXd组未达到中位OS（95%CI：40.5个月～NA），T-DM1组也未达到中位OS（34个月～NA）（HR 0.64；95%CI：0.47～0.87；P=0.0037）；在所分析的亚组中，观察到了T-DXd治疗组一致的PFS及OS获益。

 

 

此外，T-DXd在HER2阳性脑转移患者中也显示出了强效的颅内控制效果，DESTINY-Breast03研究中脑转移亚组数据显示，在HER2阳性稳定性脑转移患者中，T-DXd组确认的颅内客观缓解率高达63.9%，CR率为27.8%，中位PFS为15个月^[8]。

 

 

提高治疗疗效，控制药物毒性是实现患者最大化获益的关键手段。通常提高药物剂量可以提高疗效，但较高的药物浓度会使更多的细胞死亡，因此，临床用药的目标在于将药物剂量控制在MED（最小有效剂量）和MTD（最大耐受剂量）之间，以维持疗效和毒性的平衡。Ⅰ-Ⅱ期临床试验是确定药物剂量的主要依据^[9]，剂量探索贯穿整个药物研发周期。Ⅰ期DS8201-A-J101剂量递增试验^[10]，探索了T-DXd最佳用药剂量，第1部分T-DXd未达到MTD，未观察到DLT。考虑到疗效与安全性的平衡，选择5.4mg/kg和6.4 mg/kg用于第2部分剂量拓展研究。Ⅱ期DB-01研究分为两部分，第一部分中研究者评估了三种不同剂量（5.4 mg/kg、6.4 mg/kg、7.4 mg/kg）的疗效以确定推荐剂量^[11]。DS8201-A-J101与DB-01第1部分汇总分析显示，T-DXd治疗的ORR与药物浓度显著相关（P=0.035），剂量越高，患者治疗疗效越好。但考虑患者治疗疗效和药物毒性之间的平衡，5.4mg/kg具有良好的获益/风险比，因此确认5.4mg/kg为乳腺癌的推荐用药剂量^[12]。

 

4项Ⅰ期研究（J101、J102、A103、A104）和1项Ⅱ期研究（DESTINY-Breast01）的汇总数据^[13]，分析了T-DXd的暴露水平（包括最大浓度、最小浓度、第1周期的曲线下面积、治疗期间稳态平均浓度、至事件发生时间的平均浓度）与肿瘤疗效的关系。5项研究汇总分析证实，T-DXd疗效随剂量增加而提高，5.4mg/kg剂量具有良好的获益/风险比。在DB-02^[14]、03^[7]、04^[15]三项研究中，T-DXd的给药方案均为5.4mg/kg Q3W；同时，5.4mg/kg的剂量是监管部门（FDA）认可并批准的推荐剂量，各大指南也均推荐T-DXd 5.4mg/kg Q3W给药方案用于晚期乳腺癌的治疗^[16-18]。因此，对于应用T-DXd的患者，推荐从标准剂量起始，治疗直至疾病进展或无法耐受的毒性。

 

 

做好安全性管理是延长晚期乳腺癌患者治疗时间、提高疗效的另一关键。可以通过减少对治疗时长和生存预后的影响、促进药物的规范化应用、避免依从性不足导致的疗效下降来实现。

 

DB-03研究显示，T-DXd组治疗时间明显高于T-DM1，总体安全性保持良好，两治疗组≥3级药物相关TEAEs发生情况相似。通过对治疗持续时间进行校正，T-DXd组不良事件发生率相对较低^[19]。T-DXd治疗相关最常见的不良反应为恶心呕吐和血液学毒性，应针对这些不良反应进行准确识别和有效管理。对于恶心呕吐，采用二联或三联预防性用药是减少恶心呕吐的重要措施。对于血液学毒性，首次给药前和后续每次给药前，及在有临床指征时监测全血细胞计数，根据中性粒细胞减少程度，调整T-DXd的剂量，3级以上中性粒细胞减少症需中断用药。G-CSF、抗生素是预防和治疗中性粒细胞减少的重要方法。此外，T-DXd治疗前以及治疗期间应定期监测心脏毒性，定期评估LVEF，LVEF降低应通过中断治疗进行管理。LVEF下降≥10%中断用药，下降＞20%永久停药。

 

ILD是T-DXd用药期间临床特别关注的不良反应，对于疑似T-DXd相关ILD/非感染性肺炎的患者，应进行进一步的确认，并在必要时采取适当的治疗措施。早识别，早发现，早诊断，早治疗是肿瘤药物相关ILD管理原则。T-DXd相关ILD/非感染性肺炎需全程监测，疑似患者应进行进一步确认。发生ILD时应立即停用T-DXd，根据严重程度适当使用皮质类固醇治疗直至缓解。

 

 

剂量决策对于确保T-DXd的最大患者获益具有关键重要性。足剂量应用T-DXd对于实现疗效与安全性的平衡至关重要。5.4mg/kg具有良好的疗效与风险比，并且已被监管部门批准用于乳腺癌治疗。在实践中，5.4mg/kg的剂量应被视为T-DXd的标准给药方案。治疗过程中，妥善处理T-DXd的不良反应对于延长治疗时间至关重要。尽管T-DXd的总体安全性良好，但仍然需要关注并管理其可能引起的不良事件。例如，最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少、贫血和血小板计数减少。这些可以通过调整T-DXd的剂量、使用G-CSF或抗生素等方法来管理。

 

总之，为了T-DXd在晚期乳腺癌患者临床治疗中的获益最大化，我们需要优化其应用和管理。这包括在药物剂量和毒性之间寻求平衡、足剂量应用T-DXd以实现疗效与安全性的平衡，以及妥善处理可能引起的不良事件。通过这些措施，我们可以确保患者获得最大的收益，同时避免不必要的毒性和不良反应。

 

参考文献

 

1、Kreutzfeldt J，et al.The trastuzumab era:current and upcoming targeted HER2+breast cancer therapies.Am J Cancer Res.2020.10(4):1045-1067.

 

2、Grinda T，et al.Evolution of overall survival and receipt of new therapies by subtype among 20 446 metastatic breast cancer patients in the 2008-2017 ESME cohort.ESMO Open.2021;6(3):100114.

 

3、Jaber Chehayeb R，et al.JAMA Netw Open.2022 Nov 1;5(11):e2244204

 

4、http://www.koovin.com/?a=downloadpdf&id=13215893&file_name=6A00759EA035BC7238079FDE34EDDF08&doaction=readding

 

5、Verma S，Miles D，Gianni L，et al.Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer.N Engl J Med，2012，367(19):1783-1791.

 

6、Modi S，Saura C，Yamashita T，et al.Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer.N Engl J Med 2020;382:610-621.

 

7、Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556].Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

 

8、Hurvitz S，et al.Trastuzumab deruxtecan（T-DXd;DS-8201a）vs.trastuzumab emtansine（T-DM1）in patients（pts）with HER2+metastatic breast cancer（mBC）:subgroup analyses from the randomized phase 3 study DESTINY-Breast03.2021 SABCS.GS3-01.

 

9、张凤琴，孙涛，王海学等.新药人体首次剂量设计的技术考虑[J].中国新药杂志，2020，29（13）：1456-1463.

 

10、Tamura K，Tsurutani J，Takahashi S，et al.Trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine:a dose-expansion，phase 1 study.Lancet Oncol.2019 Jun;20(6):816-826.

 

11、Modi Shanu，Saura Cristina，Yamashita Toshinari et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.[J].N.Engl.J.Med.，2020，382:610-621.

 

12、Tamura K，Tsurutani J，Takahashi S，et al.Trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine:a dose-expansion，phase 1 study.Lancet Oncol 2019;:.DOI:10.1016/S1470-2045(19)30097-X 10.1016/S1470-2045(19)30097-X

 

13、Yin O，Iwata H，Lin CC，et al.Exposure-Response Relationships in Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer and Other Solid Tumors Treated With Trastuzumab Deruxtecan.Clin Pharmacol Ther.2021;110(4):986-996.doi:10.1002/cpt.2291

 

14、Krop I，Park YH，Kim S-B，et al.Trastuzumab deruxtecan vs physician’s choice in patients with HER2+unresectable and/or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine:primary results of the randomized phase 3 study DESTINY-Breast02.2022 SABCS abstract GS2-01.

 

15、Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-lowadvanced breast cancer[article and supplementary appendix published online ahead of print June 5，2022].N Engl J Med 2022.

 

16、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Breast Cancer.Version 4.2023.

 

17、2023 CSCO乳腺癌诊疗指南

 

18、2022中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南(精要版)

 

19、Hamilton E et al.2022 ASCO.Presentation 1000.