乳腺癌已成为全球新发病例数最多的恶性肿瘤，约30%～40%早期乳腺癌患者最终会进展为晚期乳腺癌，延长生存期依然是晚期乳腺癌治疗的首要目标。在当前乳腺癌精准治疗时代，尽管免疫、靶向等治疗方法不断发展，但化疗仍然是乳腺癌治疗的基石。优替德隆是我国自主研发的新一代抗微管类药物，其Ⅲ期研究结果证实了“优替德隆联合卡培他滨”化疗方案是乳腺癌治疗中唯一能取得PFS/OS双获益的非紫杉化疗方案，同时Ⅱ期研究结果显示单药化疗也具有出色的疗效。2023年ASCO报道的ICU研究证实了优替德隆联合抗HER2靶向治疗和免疫治疗的有效性。
编者按：乳腺癌已成为全球新发病例数最多的恶性肿瘤，约30%～40%早期乳腺癌患者最终会进展为晚期乳腺癌，延长生存期依然是晚期乳腺癌治疗的首要目标。在当前乳腺癌精准治疗时代，尽管免疫、靶向等治疗方法不断发展，但化疗仍然是乳腺癌治疗的基石。优替德隆是我国自主研发的新一代抗微管类药物，其Ⅲ期研究结果证实了“优替德隆联合卡培他滨”化疗方案是乳腺癌治疗中唯一能取得PFS/OS双获益的非紫杉化疗方案，同时Ⅱ期研究结果显示单药化疗也具有出色的疗效。2023年ASCO报道的ICU研究证实了优替德隆联合抗HER2靶向治疗和免疫治疗的有效性。因此，作为乳腺癌治疗的基础化疗药物，探索优替德隆与大分子单克隆抗体、小分子TKI、抗血管生成药物等不同药物的联合应用，针对不同患者情况进行个体化治疗，以填补临床上未被满足的需求，具有重要意义。在今年的ESMO大会上，辽宁省肿瘤医院的孙涛教授团队和天津医科大学肿瘤医院的史业辉教授团队分享了他们关于优替德隆不同联合方案的治疗潜力，肿瘤瞭望特邀两位教授进行分享。
孙涛教授：IPU研究证实优替德隆与靶向联合在HER2+转移性乳腺癌中的有效性
01
肿瘤瞭望：请您谈谈IPU研究方案的最初设计初衷，实现临床哪些未被满足的治疗需求？
孙涛教授：HER2阳性晚期乳腺癌约占整体乳腺癌的15%～20%，其特点为侵袭性强，复发风险高，预后差。在乳腺癌患者诊疗过程中，会有许多新药出现并用于临床，抗HER2药物的不断更迭，极大程度地改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后并提高了患者的生存质量。当前，HER2阳性乳腺癌的治疗原则是，以抗HER2治疗为基础联合化疗的综合治疗模式。抗HER2治疗领域当前的靶向药物有大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体药物偶联物（ADC），单克隆抗体主要作用区域在胞外部分，TKI的主要作用区域在胞内部分，因此，我们考虑如果把大分子单克隆抗体、小分子TKI和化疗联合在一起，应该会有比较好的治疗疗效。
基于此，我们发起了IPU研究来验证这个设想。鉴于当前以曲妥珠单抗为代表的单克隆抗体药物已经广泛应用于临床，因此，我们在试验设计之初大分子单抗就选择了伊尼妥单抗，TKI药物选择了吡咯替尼，化疗药物我们选择了埃坡霉素类似物、抗微管抑制剂优替德隆。选择优替德隆是因为其在晚期乳腺癌患者中显示出了良好的抗肿瘤活性，在相关临床研究中也看到了其在三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、HR阳性乳腺癌中都有非常好的表现。基于上述研究结果和目前的临床需求，我们团队设计了优替德隆联合伊尼妥珠单抗和吡咯替尼的三联治疗方案，以探索新的化疗药物与大小分子联合应用在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。在研究开展过程中，PHILA研究（吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛）结果公布，这一结果的公布奠定了抗HER2大分子+小分子TKI联合化疗在HER2阳性晚期一线治疗地位，也证实了我们这一想法的正确性。
02
肿瘤瞭望：目前该研究的结果如何？对于临床实践有何指导意义？
孙涛教授：研究计划入组94例患者，接受伊尼妥单抗（第1周期为8mg/kg，维持剂量为6mg/kg，第1天，IV），吡咯替尼（400mg/d，qd，po）和优替德隆（30mg/m2，第1～5天，IV）治疗，每21天为1周期，直到出现疾病进展或无法耐受的毒性。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
截至2023年4月1日，我们纳入了47例患者，其中29例患者可评估疗效，中位治疗周期为8（4～20）个周期，19例（65.5%）患者接受过一线治疗，10例（34.5%）患者接受过二线治疗。在29例可评估疗效和安全性的患者中，23例患者部分缓解（PR），4例患者病情稳定（SD），ORR为79.3%，DCR为93.1%。中位PFS尚未达到。
在安全性方面，大多数患者治疗期间出现的治疗相关不良事件（TRAEs）为1级或2级，主要的3级AE为腹泻，与吡咯替尼报道的不良事件一致。治疗期间通过对症治疗后患者腹泻症状可降至1～2级。无新的治疗相关不良事件发生。治疗期间未发生与治疗有关的药物中断或死亡。
IPU研究为抗HER2大分子+小分子TKI联合化疗的配伍提供了新的证据和选择。该方案的ORR/DCR已达到同类研究的较高水平，在纳入的1～2L治疗的患者中，其ORR结果（79.3%）几乎与PHILA研究中只纳入一线治疗的ORR（82.8%）相媲美，足以证明优替德隆具有与多西他赛相当的疗效。安全性方面，大多数患者治疗期间出现的相关不良事件为1级或2级，这与优替德隆高效低毒的特点也是密不可分的。通过这项研究，我们进一步证实了优替德隆与靶向联合的有效性和安全性，且可以作为既往辅助治疗过程中已使用过曲帕双靶联合多西他赛/紫杉类药物的人群，在复发转移后，选择优替德隆作为多西他赛/紫杉类药物的替代化疗选择，为HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗选择带来了更多可能性。
03
肿瘤瞭望：请您谈谈对优替德隆未来的期待和展望。
孙涛教授：我们设计的IPU研究和闫敏教授团队设计的ICU研究，都对于HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗进行了探索。ICU研究探索了优替德隆联合抗HER2靶向治疗和免疫治疗在后线HER2阳性患者中的疗效，IPU研究探索了优替德隆联合抗HER2靶向治疗方案在前线HER2阳性患者中的疗效，两项研究都为乳腺癌患者带来了较好的治疗疗效，也丰富了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗选择。在安全性方面，两项研究中均未发生3级以上的严重不良反应，显示出优替德隆良好的安全性。与传统化疗药物相比，优替德隆血液学毒性、肝肾功能毒性和周围神经毒性发生率更低，也证实了由研究者发起的临床研究的安全性和有效性。未来，在联合免疫治疗、联合抗HER2治疗、HR+内分泌治疗失败的患者中都可以尝试换用以优替德隆为代表的不同作用机制的埃坡霉素类抗微管抑制剂，让中国配伍能够迎头赶上国际水平。
史业辉教授：UTOBIA-BM研究证实优替德隆与抗血管生成药物联合对脑转移治疗有明确疗效，并且优于其他化疗药物
04
肿瘤瞭望：请您谈一谈乳腺癌脑转移治疗的现状及面临的诊疗需求。
史业辉教授：乳腺癌是目前女性中发病率最高的恶性肿瘤，而乳腺癌脑转移的发生率也在逐年上升。目前脑转移的标准手段仍是以放疗或手术为主的局部治疗，药物治疗为辅。在药物治疗上，因血脑屏障的存在，全身用药不易到达颅内。近年来小分子TKI的出现为HER2+乳腺癌脑转移患者提供了新的选择，但总体来讲，乳腺癌脑转移药物治疗效果并不理想。系统治疗存在着极大的未被满足的治疗需求。所以在这种情况下寻找新的药物、新的治疗方法已经成为非常迫切的任务。
05
肿瘤瞭望：请您对UTOBIA-BM研究发起的初衷及研究方案进行介绍。
史业辉教授：UTOBIA-BM研究的发起是建立在我们对新药有一定认识基础上的。优替德隆的前期研究表明优替德隆在脑组织中保持高药物浓度，且显著高于传统紫杉类化疗药物在脑组织中的浓度；通过基因工程改造和微生物发酵而形成，它的分子量仅有491.68kDa，且非P糖蛋白底物不与癌细胞膜上导致多药耐药的P-糖蛋白结合。这些预示着其在乳腺癌脑转移的防治潜力。而贝伐珠单抗已被证实是脑转移治疗的标准伴随药物。基于以上这些数据，我们团队设计了UTOBIA-BM研究（优替德隆联合依托泊苷和贝伐珠单抗），通过优替德隆与贝伐珠单抗的联合，以实现达到对脑水肿的控制及颅内肿瘤缩小的目的。同时探索乳腺癌脑转移治疗的新思路，即探索药物对于乳腺癌脑转移的治疗不只作为减症的伴随治疗手段，而是真正可以起到治疗乳腺癌脑转移，使肿瘤缩小甚至消失的主要作用。
该研究入组了HER2阴性乳腺癌脑转移患者，试验采用Simon的两阶段优化试验设计。如果13名患者中有3名以上出现中枢神经系统（CNS）反应，则将再招收30名患者。优替德隆（30mg/m2，iv，d1～5）+依托泊苷（100mg/m2，iv，d1～3）+贝伐珠单抗（10mg/kg iv，d1）进行治疗，每21天为一个周期，共治疗6个周期，后续继续应用优替德隆和贝伐珠单抗维持治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。主要终点为：CNS-ORR；次要终点包括：CNS-CBR，CNS-PFS，non-CNS-ORR，non-CNS-CBR，ORR，PFS，CBR，OS和安全性。
06
肿瘤瞭望：UTOBIA-BM研究结果如何，对脑转移的治疗带来了哪些启示？
史业辉教授：2022年8月11日至2023年3月22日期间，共有17名患者入组。患者中位年龄为48岁（范围34～67岁），100%为女性。截至2023年5月5日，中位随访周期为6个周期（2～8）。65%（11/17）的患者疗效可评估，CNS-ORR为73%（8/11），CNS-CBR为91%（10/11），目前中位PFS和OS尚未达到，所有患者均仍在接受治疗。符合进入第二阶段标准。
在安全性方面，大多数与治疗相关的不良反应为1级或2级，且可控可逆。3级CIPN发生率为9%（1/11）。1例患者经历优替德隆相关剂量调整，未发生治疗相关死亡。
UTOBIA-BM研究结果初步证实了实验设计的初衷。首次通过临床试验证实了优替德隆在乳腺癌脑转移患者中的抗肿瘤活性和安全性，研究结果中CNS-ORR达到73%。目前从我们入组的这些患者数据来看，优替德隆与抗血管生成药物的联合运用对于乳腺癌脑转移取得了优异的结果，很可能优于目前所存在的其他药物。同时我们也看到患者整体的安全性也是良好的。因此，在今后的研究中，需要扩大病例数，提供更多的数据，为将来临床治疗提供最坚实的循证医学证据。对于实体瘤脑转移患者来说，以优替德隆为基础的治疗可以成为未来发展的一个方向。继续研究和探索优替德隆在脑转移治疗方面的应用，将为这一领域的患者提供更多的治疗选择和希望。
孙涛教授
辽宁省肿瘤医院
辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任、博导
辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任
国务院特殊津贴专家、二级教授
辽宁青年名医
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会秘书长，常委
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会副主委
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专委会（候任）主任委员
史业辉教授
天津医科大学肿瘤医院
乳腺肿瘤内科科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医药生物技术协会临床研究专业委员会常务委员
中国医药教育协会化疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务常委
天津市抗癌协会抗肿瘤药物临床试验专业委员会主任委员
天津市医学会临床试验分会副主任委员
天津市药学会临床试验伦理审查专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会化疗专业委员会候任主委
京公网安备 11010502033352号