约25%~50%的HER2阳性（HER2+）乳腺癌会发生脑转移[1]，这部分患者预后不佳，生存期明显缩短，仍是乳腺癌治疗领域的一大挑战。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会更新的一项重磅研究显示，T-DXd可显著延长研究中所有HER2+脑转移患者的颅内客观缓解率（IC-ORR）；其中T-DXd延长活动性脑转移患者的中位缓解持续时间最为明显（17.5个月vs.NA），并且具有延长中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）的明显优势（18.5个月vs.4.0个月，HR=0.19）。
编者按：约25%~50%的HER2阳性（HER2+）乳腺癌会发生脑转移[1]，这部分患者预后不佳，生存期明显缩短，仍是乳腺癌治疗领域的一大挑战。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会更新的一项重磅研究显示，T-DXd可显著延长研究中所有HER2+脑转移患者的颅内客观缓解率（IC-ORR）；其中T-DXd延长活动性脑转移患者的中位缓解持续时间最为明显（17.5个月vs.NA），并且具有延长中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）的明显优势（18.5个月vs.4.0个月，HR=0.19）。
研究背景
DESTINY-Breast03（DB-03）是T-DXd的首个III期临床试验，研究结果证实T-DXd可显著改善HER2+转移性乳腺癌二线治疗结局。但由于临床试验中HER2+脑转移患者的入组存在诸多限制条件，因而T-DXd对该部分患者的疗效尚未明确。这项探索性研究汇总分析了DB-01、DB-02和DB-03临床试验的HER2+脑转移患者，以进一步分析T-DXd治疗HER2+脑转移患者的疗效和安全性。
研究方案
根据美国FDA临床试验标准的定义，脑转移可分为两类[2]：经治/稳定性脑转移，即既往接受过针对脑转移的中枢神经系统（CNS）定向治疗，并且CNS稳定；未经治/活动性脑转移，即患者存在新发脑转移或进展性脑转移，自进展以来尚未接受针对CNS的定向治疗。本次分析纳入了DB-01、DB-02中既往接受T-DM1治疗的患者；DB-03中纳入接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的患者。T-DXd探索性颅内分析数据来自DB-01、DB-02和DB-03三项研究。对照组TPC和T-DM1数据分别来自DB-02和DB-03。终点为根据RECIST进行盲法独立中心评价（BICR）的IC-ORR（包括CR和PR）、颅内缓解持续时间（IC-DoR）、CNS-PFS和安全性。
研究结果
两组间患者基线特征相似，在地区分布、年龄和性别方面没有明显差异。与对照组（无脑转移患者）相比，基线存在脑转移患者的诊断到入组时间往往更长。总体而言，各组别中的复发性转移性患者占比更大。
脑转移既往经治的中位治疗线数为3（1.0-14.0）。T-DXd治疗组和对照组中的基线存在脑转移患者分布也一致，均约70%为稳定性脑转移患者，约30%为活动性脑转移患者。
在T-DXd治疗的148例基线存在脑转移患者中，其中104例（70.3%）既往接受过治疗，44例（29.7%）未经治疗。在所有脑转移患者中，T-DXd治疗组的颅内客观缓解率优于对照组（稳定性脑转移患者：45.2%vs.27.6%；活动性脑转移患者：45.5%vs.12.0%）。T-DXd可延长稳定性脑转移患者的IC-DoR（12.3个月vs.11.0个月）和CNS-PFS（12.3个月vs.8.7个月，HR=0.59）；然而T-DXd治疗活动性脑转移患者的中位IC-DoR延长趋势最为明显（17.5个月vs.NA），并且还具有延长CNS-PFS的明显优势（18.5个月vs.4.0个月，HR=0.19）。
T-DXd治疗后的脑转移缓解情况较为明显，而对照组的缓解情况则相对较小。BICR分析表明，两组间的PD患者比例相似。
在安全性方面，T-DXd治疗组的mDoT更长（12.7个月vs.5.6个月）[3]。T-DXd治疗脑转移人群中出现任意级别TEAE和≥3级治疗相关TEAE比例与对照组相似，分别为94.5%vs.94.0%、43.2%vs.36.1%。与停药和剂量减少相关的TEAE发生率在基线存在脑转移患者和基线不存在脑转移患者中相似。
研究结论
本研究表明，与对照组相比，T-DXd治疗稳定性和活动性HER2+脑转移患者均具有较高的IC-ORR（45.2%vs.27.6%；45.5%vs.12.0%）和IC-DoR（12.3个月vs.11.0个月；17.5个月vs.NA）。尽管患者较少且未进行统计学分析，但研究发现T-DXd治疗活动性脑转移患者具有较长的CNS-PFS（18.5个月vs.4.0个月，HR=0.19），并且总体T-DXd安全性可控。
专家点评
DB-03是T-DXd的首个III期临床试验，研究结果证实，T-DXd组的中位PFS长达28.8个月，是T-DM1组（6.8个月）的4.2倍（HR=0.33，95%CI，0.26-0.43，P<0.000001），疾病进展和死亡风险降低67%[4]，因而使T-DXd于2023年2月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于HER2+转移性乳腺癌二线治疗的适应症，改善了我国HER2+转移性乳腺癌二线治疗结局。
目前大会公布的这项针对HER2+脑转移患者的探索性研究分析表明，T-DXd治疗可使HER2+脑转移患者获益，其中活动性脑转移患者疗效最为明显，IC-DoR可长达17.5个月，CNS-PFS长达18.5个月。期待未来进一步的研究，T-DXd能够让真实世界中的更多HER2+脑转移患者延长生存时间，改善生活质量。
▌参考文献：
1.Zimmer AS，Van Swearingen AED，Anders CK.HER2-positive breast cancer brain metastasis:A new and exciting landscape.Cancer Rep(Hoboken).2020 Sep 3:e1274.
2.U.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administration.Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria:Brain Metastases Guidance for Industry.2020.
3.Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:Updated results of the randomized，phase 3 study DESTINY-Breast03.2022 SABCS.GS2-02.
4.Sara A.Hurvitz et al.A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC)with brain metastases(BMs)from DESTINY-Breast(DB)-01，-02，and-03.ESMO 377O.
李惠平教授
北京大学肿瘤医院
乳腺肿瘤内科主任、主任医师，教授，博士生导师，医学博士
中国女医师协会乳腺疾病专委会主任委员
中国女医师协会临床肿瘤学专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国进展期乳腺癌共识指南共同组长和执笔人
中华医学会乳腺学组委员
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