编者按：2023年10月22日19:30，书友圈第六期开播，中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授（主持）与解放军总医院第五医学中心王涛教授（讲者）、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院王昕教授（讲者）共同做客《书友圈》，对2023 ESMO大会乳腺癌领域最新的进展进行介绍。

 

 

会议伊始，王晓稼教授表示，2023年ESMO大会正在西班牙进行的如火如荼，为我们带来了更多肿瘤治疗的新手段和新方案，期待这些最新报道能使肿瘤患者的治疗结局得到改善。在乳腺癌治疗领域，也有多项研究成果进行了报道，其中DB系列研究的数据也不断进行更新。为传递最新进展，本期《书友圈》，我们请到了解放军总医院第五医学中心王涛教授、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院王昕教授共同就本届ESMO大会上的最新进展进行介绍。

 

 

 

王涛教授带来了《DB-01、DB-02和DB-03研究HER2阳性脑转移乳腺癌患者的汇总分析》的讲课，就本次ESMO大会上摘要号为377O的这项汇总分析结果进行了解读。

 

 

基于随机Ⅲ期DB-03研究，T-DXd被批准用于治疗HER2阳性不可切除或MBC患者，这些患者既往接受过≥1次基于抗HER2的治疗方案，包括脑转移（BMs）患者；T-DXd在BMs患者中的疗效尚未完全确定，因为临床试验中纳入的患者通常受到限制。该探索性汇总分析旨在描述DB-01、DB-02和DB-03入选患者的基线脑转移情况，探索性汇总分析（BICR评估）T-DXd的有效性，并评估与对照药物相比的安全性。对于脑转移，该研究按照美国FDA临床试验资格标准的进行定义。经治的/稳定性脑转移：患者之前接受过针对BMs的治疗，且CNS疾病稳定。未经治的/活动性脑转移：患者有新的BMs或进展性BMs，自记录进展以来未接受过针对CNS的治疗。

 

对于脑转移患者入组标准，三项研究中有所区别。DB-01研究入组的患者为无症状，既往接受过局部治疗，脑转移疾病稳定。DB-02、DB-03研究刚开始入组的患者为既往未经治疗的无症状脑转移患者；方案修订后，仅允许入组接受过治疗的无症状脑转移患者。根据FDA标准，DB-02和DB-03研究中未经治疗的脑转移患者将被认为是活动性脑转移，因此，DB-02和DB-03研究的基线脑转移患者人群由经治的/稳定性脑转移和未经治的/活动性转移患者混合组成。

 

 

此次T-DXd组共入组851例患者，其中148例为脑转移患者（DB-01入组19例，DB-02入组83例，DB-03入组46例），对照组共入组了465例患者，其中83例为脑转移患者（DB-01入组0例，DB-02入组41例，DB-03入组42例），并进行汇总分析。脑转移和非脑转移患者汇总是由BICR在基线所有患者中基于强制性脑CT/MRI筛查所决定的。人口统计学特征在各个亚组之间平衡良好，与非脑转移组相比，脑转移组的患者从初始诊断到随机化的时间更长。T-DXd组和对照组中大部分患者为复发性mBC。

 

 

既往脑转移患者的全身和局部治疗情况：总体上，脑转移患者接受过多重治疗，既往中位转移性全身治疗方案数为3。T-DXd组和对照组的基线脑转移患者中，约70%为经治的/稳定性脑转移，30%为未经治的/活动性脑转移，且T-DXd组和对照组之间平衡。

 

 

BICR评估的脑转移患者颅内ORR结果显示，T-DXd组经治的/稳定性脑转移患者ORR为45.2%（CR 16.3%，PR 28.8%），未经治的/活动性脑转移患者ORR为45.5%（CR 15.9%，PR 29.5%）。对照组经治的/稳定性脑转移患者ORR为27.6%（CR 3.4%，PR 24.1%），未经治的/活动性脑转移患者ORR为12。在经治的/稳定性和未经治的/活动性脑转移患者中，T-DXd的BICR评估的缓解率始终优于对照组。T-DXd组经治的/稳定性脑转移患者的中位DoR为12.3个月，未经治的/活动性脑转移的中位DoR为17.5个月，对照组则分别为11.5个月和NA。未经治的/活动性脑转移患者的中位DoR延长趋势最为明显。

 

 

与基线相比，T-DXd组脑转移患者退缩反应更为明显，而在对照组中，脑转移患者表现出较少的反应。

 

 

探索性数据显示，T-DXd组和对照组稳定性脑转移患者的CNS-PFS分别为12.3个月和8.7个月；在活动性脑转移患者中这一数据分别为18.5个月和4.0个月。与对照组相比，T-DXd显示出延长CNS-PFS的趋势，对于活动性脑转移患者具有明显的优势。两组脑转移人群中患者的任何PD发生率相当。

 

 

T-DXd组的中位治疗持续时间为12.7个月，对照组中位持续治疗时间为5.6个月。任何级别TEAEs和药物相关的≥3级TEAEs的发生率在所有亚组患者中相似；TEAEs导致的停药和剂量减少的发生率在脑转移和非脑转移亚组中相似。T-DXd组的任何级别TEAEs、药物相关的≥3级TEAEs和严重药物相关的AEs发生率分别为94.5%、43.2%和13.0%，而对照组分别为94.0%、36.1%和7.2%。

 

 

研究结论：与对照组相比，T-DXd在经治的/稳定性和未经治的/活动性脑转移患者中，表现出相较于对照组更好的颅内缓解。在经治的/稳定性和未经治的/活动性脑转移患者中，T-DXd组相较于对照组的中位CNS-PFS更长。T-DXd在脑转移患者中的安全性是可接受的，通常是可控的，并且与整个患者群体的安全性相似。对于稳定性或活动性HER2阳性脑转移患者，T-DXd是有效的治疗选择，具有可接受和可管理的安全性。

 

 

王昕教授带来了《DESTINY-Breast04研究的最新生存结果》的讲课，就本次ESMO大会上公布的、摘要号为376O的、DESTINY-Breast04研究（DB-04研究）32个月的随访数据进行了介绍。

 

 

在传统HER2阴性mBC病例中，约60%为HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），T-DXd是一种靶向HER2的抗体偶联药物，而且通过“旁观者效应”对临近肿瘤细胞产生作用。DB-04研究的首次分析显示（数据截止日期，2022年1月11日，中位随访18.4个月），T-DXd相较于TPC具有更好的PFS和OS，DB-04首次将HER2低表达mBC确立为可靶向治疗人群，且T-DXd成为此类患者的新治疗标准。本次分析旨在报告延长随访的最新疗效和安全性结果（数据截止日期，2023年3月1日）。

 

 

中位随访32.0个月（95%CI：31.0～32.8个月），T-DXd组和TPC组患者的中位治疗持续时间分别为8.2个月（范围：0.2个月～39.1个月）vs 3.5个月（范围：0.3个月～19.7个月）。总生存数据显示，在HR+队列中，T-DXd vs TPC组：23.9个月（95%CI：21.7～25.2）vs 17.6个月（95%CI：15.1～20.2）（HR 0.69，95%CI：0.55～0.87）。所有患者中，T-DXd vs TPC组：22.9个月（95%CI：21.2～24.5）vs 16.8个月（95%CI：14.1～19.5）（HR 0.69，95%CI：0.55～0.86）；在HR+队列和所有患者中，中位OS结果与首次分析结果保持一致，T-DXd组患者的死亡风险相较于T-DXd组下降31%。

 

 

中位PFS数据显示，在HR+队列中，T-DXd vs TPC组：9.6个月（95%CI：8.4～10.0）vs 4.2个月（95%CI：3.4～4.9）（HR 0.37，95%CI：0.30～0.46）。所有患者中，T-DXd vs TPC组：8.8个月（95%CI：8.3～9.8）vs 4.2个月（95%CI：3.0～4.5）（HR 0.36，95%CI：0.29～0.45）。中位PFS与首次分析保持一致，HR+队列和所有患者中，T-DXd组的进展或死亡风险分别相较于TPC组降低63%和64%。

 

 

探索性分析显示，HR-队列中，研究者评估的中位PFS T-DXd vs TPC：6.3个月vs 2.9个月（HR 0.29），疾病进展风险降低71%；中位OS T-DXd vs TPC：17.1个月vs 8.3个月（HR=0.58）死亡风险降低42%。

 

 

亚组分析结果显示，无论是在HR+队列还是在所有患者中，T-DXd组的OS结果都好于TPC组。对于接受T-DXd和TPC的患者，与停药相关的最常见TEAE分别是研究者评估的ILD/肺炎（10.2%）和周围感觉神经病变（2.3%）。T-DXd治疗患者中，最常见的与剂量减少相关的TEAE是恶心（4.6%）和血小板计数下降（3.0%），而TPC组患者为中性粒细胞计数减少（10.5%）和手足综合征（5.2%）。T-DXd组和TPC组暴露调整后的任何级别TEAE发生率分别为1.2和2.6例/患者年，这支持较长时间的T-DXd暴露不会增加毒性。总体而言，安全性概况与首次分析结果一致。

 

 

DB-04研究中位随访32个月的数据确认了T-DXd用于HER2低表达（IHC 1+，IHC 2+/ISH-）mBC治疗中，无论HR状态如何，T-DXd相较于TPC治疗具有持续的、有临床意义的获益。随着治疗持续时间延长，T-DXd的安全性可接受，整体上可管理，与首次分析结果是一致的。随着时间延长，ILD/非感染性肺炎的发生率没有增加，左心室功能不全的发生率与既往观察数据一致。DB-04的长期随访结果继续支持将T-DXd作为HER2低表达mBC患者1L+化疗后的新治疗标准。

 

 

两位专家讲课结束后，在王晓稼教授的主持下，三位专家共同就乳腺癌患者治疗的热点话题进行了讨论。

 

 

王涛教授：对于肿瘤患者来说，OS仍然是判断疗效的金标准，但一些新药临床研究中多用PFS替代OS，以评估疗效。乳腺癌患者的生存获益情况应根据分子分型进行具体分析，在TNBC免疫检查点抑制剂相关的临床研究中，一些研究多用PFS和OS作为双主要研究终点。由于HR+/HER2-乳腺癌患者的生存期较长，治疗线数也较多，因此多用PFS作为主要研究终点。随着抗HER2治疗的进步，HER2阳性乳腺癌患者的预后越来越好，目前在HER2阳性乳腺癌中，也多用PFS作为主要研究终点。OS虽然是判断疗效的金标准，但是我们也应根据患者治疗线数、临床分型考虑临床意义。

 

王昕教授：既往HER2低表达人群被等同于HER2-人群进行治疗，自DB-04研究结果公布后，大家越来越关注这部分HER2低表达患者的治疗。DB-04研究结果显示，T-DXd在HR+/HER2低表达患者中有较好的治疗效果，但HR+/HER2低表达仍存在HR+这一特征，也应考虑对患者进行内分泌治疗，因此对于一线治疗后患者的后线治疗我也会考虑应用既有的内分泌治疗药物进行治疗。

 

王昕教授：通常来说，HR-/HER2-L mBC治疗效果较差，也没有针对性治疗药物。在DB-04研究中，这部分患者的治疗效果还不错，相较于其他化疗或免疫治疗药物而言，T-DXd的安全性较好，可及性较好，因此我认为后线治疗中可以考虑将T-DXd的治疗顺序前移。

王涛教授：对于HER2阳性脑转移乳腺癌患者来说，小分子TKI已经成为标准治疗方案。传统ADC药物在脑转移患者中也进行了探索，但结果并不理想。由于新型ADC药物T-DXd特殊的结构，其在脑转移患者中也显示出了较好的治疗效果，这颠覆了我们的认知。目前，小分子TKI和新型ADC并未开展头对头研究，因此，也无法对二者治疗效果进行对比。由于小分子TKI治疗效果明确、可及性强，目前我会选择小分子TKI作为HER2阳性脑转移患者的治疗。如今也有一些研究在探索小分子TKI药物和ADC联合治疗脑转移患者，期待更多数据的公布。对于HER2低表达的乳腺癌患者，DB-04研究证实T-DXd有一定的疗效，小分子TKI还缺乏明确的数据，对于这部分患者我更倾向于选择T-DXd进行治疗。

 

王涛教授：DAISY研究入组了部分HER2 0的患者，公布的结果数据支持T-DXd治疗HER2 0的患者，但对于HER2 0患者，今后T-DXd的治疗顺序还有待考虑，也需要时间来证实。

 

王昕教授：相关研究结果显示，T-DXd对HER2阳性、HER2低表达、HER2 0的乳腺癌患者都有一定治疗效果，应该归功于其本身的结构。但对于HER2 0的乳腺癌患者，目前只有小样本数据公布，期待更多相关数据的补充。

 

王晓稼教授：目前病理方面对于HER2 IHC 0～1结果的判读，还缺乏明确的标准，建议进行更为科学的解读，至于T-DXd的应用也应进行个体化的考虑。