HR+/HER2-乳腺癌约占乳腺癌的60%～70%，CDK4/6抑制剂与内分泌药物联合已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗或初始内分泌治疗进展后的标准治疗。但CDK4/6抑制剂治疗失败后尚无标准治疗推荐，针对这一现状，解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部王涛教授团队发起了一项研究，以探索达尔西利联合西达本胺治疗CDK4/6抑制剂失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌的安全性和有效性。目前该研究入选2023年SABCS大会壁报（摘要号：PO1-19-04），本文特进行介绍。
编者按：HR+/HER2-乳腺癌约占乳腺癌的60%～70%，CDK4/6抑制剂与内分泌药物联合已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗或初始内分泌治疗进展后的标准治疗。但CDK4/6抑制剂治疗失败后尚无标准治疗推荐，针对这一现状，解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部王涛教授团队发起了一项研究，以探索达尔西利联合西达本胺治疗CDK4/6抑制剂失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌的安全性和有效性。目前该研究入选2023年SABCS大会壁报（摘要号：PO1-19-04），本文特进行介绍。
摘要号：PO1-19-04
题目：达尔西利联合西达本胺用于CDK4/6抑制剂治疗失败后的HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅰb期研究
Dalpiciclib and tucidinostat in patients with HR+/HER2-advanced breast cancer and resistance to CDK4/6 inhibitors:A phase Ib trial
研究背景
HR+/HER2-乳腺癌约占乳腺癌的60%～70%，内分泌治疗是此类乳腺癌重要的治疗手段。CDK4/6抑制剂可有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，阻断细胞周期进程从而抑制肿瘤细胞增殖，CDK4/6抑制剂的问世显著改变了HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局。CDK4/6抑制剂与内分泌药物联合已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗或初始内分泌治疗进展后的标准治疗。但CDK4/6抑制剂仍无法避免耐药问题，目前CDK4/6抑制剂治疗失败后尚无标准治疗推荐，可选的治疗策略包括CDK4/6抑制剂跨线使用、HDAC/PI3K/mTOR等其他通路抑制剂或化疗等，中位PFS不足6个月，有待进一步优化提升。
达尔西利是我国自主研发的CDK4/6抑制剂，被批准联合氟维司群用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-复发或转移性乳腺癌患者或联合芳香化酶抑制剂作为HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始治疗[1.2.3]。HDAC抑制剂通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，改变肿瘤发生的多条信号通路的基因表达，促进肿瘤细胞生长停滞、分化及凋亡。西达本胺（HDAC亚型选择性抑制剂），联合芳香化酶抑制剂也已被批准治疗HR+/HER2-绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌[4]。目前CDK4/6抑制剂耐药机制尚不完全清楚，细胞周期特异性机制可能包括cyclinD-CDK4/6-INK-RB通路相关基因异常、MDM2过表达和HDAC激活等，因此CDK4/6抑制剂联合HDAC抑制剂治疗CDK4/6抑制剂耐药患者可能具有协同增效效应。
目前尚无CDK4/6抑制剂联合HDAC抑制剂临床数据的相关报道，因此本研究的主要目的是探索达尔西利联合西达本胺治疗CDK4/6抑制剂失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌的安全性和有效性。
研究目的
本研究通过贝叶斯最优区间（BOIN）设计，根据预先设定的DLT，寻找达尔西利联合西达本胺的最优剂量组合，确定Ⅱ期剂量扩展研究的推荐剂量
研究方法
本研究为单臂、开放、剂量爬坡的Ⅰ期临床研究（NCT 05586841），纳入ECOG PS评分0～2分，既往接受≤1线化疗和CDK4/6抑制剂治疗失败的雌激素受体阳性和/或孕激素受体阳性、HER2阴性局部复发或转移性乳腺癌患者，这些患者接受达尔西利联合西达本胺联合内分泌药物的治疗。根据达尔西利和西达本胺的给药剂量分为A、B、C和D四个剂量组（A组达尔西利125mg/d、西达本胺25mg/BIW；B组达尔西利125mg/d、西达本胺20mg/BIW；C组达尔西利100 mg/d、西达本胺25mg/BIW和D组达尔西利100 mg/d、西达本胺20mg/BIW）。本研究采用BOIN设计方法依据最优化规则进行剂量升降决策并确定达尔西利联合西达本胺的最大耐受剂量（MTD）。
图1.研究设计
研究进度
本研究计划纳入最多30例患者。首例患者于2023年1月18日入组，目前已入组14例患者，A组4例、B组3例、C组4例、D组3例，发生2例DLT，A组和C组各1例，均为4度血小板减少。目前11例患者进行了至少1次疗效评价，2例PR、8例SD、1例PD。用药患者仍在随访中。
参考文献：
1.Xu B，et al.Nat.Med.2021;27(11):1904-09.
2.Zhang P，et al.Lancet Oncol.2023;24(6):646-57.
3.Wang T，et al.Breast.2022;66:255-61.
4.Jiang Z，et al.Lancet Oncol.2019;20(6):806-815.
王涛
医学博士主任医师教授研究生导师
解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区负责人
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委员
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委
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