第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间2023年12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。SABCS作为乳腺癌领域规模最大、最具影响力的国际性会议备受关注。当前，Trop-2已成为乳腺癌新药研发和治疗中备受关注的靶点，靶向Trop-2的抗体药物偶联药物（ADC）进展迅速。本次SABCS会议上，一项针对经治后不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌应用Trop-2 ADC Dato-DXd与化疗相比的随机III期研究——TROPION-Breast01如期公布，取得了治疗效果和生活质量的双重改善，现分享如下。
编者按：第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间2023年12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。SABCS作为乳腺癌领域规模最大、最具影响力的国际性会议备受关注。当前，Trop-2已成为乳腺癌新药研发和治疗中备受关注的靶点，靶向Trop-2的抗体药物偶联药物（ADC）进展迅速。本次SABCS会议上，一项针对经治后不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌应用Trop-2 ADC Dato-DXd与化疗相比的随机III期研究——TROPION-Breast01如期公布，取得了治疗效果和生活质量的双重改善，现分享如下。
GS02-01：经治后不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌应用Dato-DXd vs化疗的随机III期研究：TROPION-Breast01的结果
GS02-01 Randomized phase 3 study of datopotamab deruxtecan vs chemotherapy for patients with previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative breast cancer:Results from TROPION-Breast01
研究背景：
Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan）是靶向Trop-2的ADC药物，由人源化抗Trop-2 IgG1单克隆抗体、拓扑异构酶I抑制剂DXd通过可裂解的四肽连接子偶联而成，可选择性地将细胞毒载荷直接递送到肿瘤细胞中，发挥强大的抗肿瘤作用。与传统化疗相比，Dato-DXd更为精准，可减少细胞毒药物的全身暴露。全球、III期TROPION-Breast01研究（NCT05104866）评估了Trop-2 ADC Dato-DXd相较于研究者选择的化疗方案（ICC）在不可手术或转移性HR+/HER2?乳腺癌患者的疗效。其主要结果已在2023欧洲肿瘤内科年会（ESMO）公布，提示Dato-DXd较ICC显著改善无进展生存期（PFS），HR=0.63（95%CI 0.52-0.76，P＜0.0001），总体生存期（OS）虽不成熟，但已显示了Dato-DXd的优势趋势，HR=0.84（95%CI 0.62-1.14）。本次会议进一步公布其疗效、安全性以及生活质量（QoL）相关数据。
研究方法：
研究纳入年龄≥18岁、内分泌治疗（ET）后失败或不耐受、且已接受1-2线系统化疗的不可手术或转移HR+/HER2?乳腺癌患者(HER2-定义为IHC0/1+/2+，ISH-)。患者按1:1随机分组，分别予以Dato-DXd（6mg/kg Q3W）或ICC（艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）直至疾病进展或不耐受。研究主要终点为盲态独立评审中心（BICR）根据RECIST 1.1标准评估的PFS和OS。（图1）
图1 TROPION-Breast01研究设计
研究结果：
截至2023年7月17日，共纳入732例患者，Dato-DXd组365例，其中93例仍在治疗，ICC组367例，其中39例患者仍在治疗。Dato-DXd组BICR评估的mPFS显著优于ICC组，为6.9个月vs 4.9个月，HR=0.63（95%CI 0.52-0.76，P＜0.0001）；研究者评估的mPFS为6.9个月vs 4.5个月，HR=0.64（95%CI 0.53-0.76）。（图2）
图2研究者评估的PFS和BICR评估的PFS
亚组分析显示，在转移后前序治疗线数（1线vs 2线）、前序CDK4/6抑制剂治疗持续时间（≤12个月vs>12个月）、转移前ET时间（<6个月vs≥6个月）、脑转移（有vs无）等人群中，Dato-DXd组PFS均优于ICC组。（图3）OS数据尚不成熟。
图3亚组分析PFS数据
Dato-DXd组与ICC组在研究方案中断后分别有192例（53%）vs 247例（67%）接受后续治疗，其中分别有15例（4%）vs 52例（14%）为ADC治疗，165例（45%）vs 186例（51%）为化疗。Dato-DXd组中断后首次后续治疗时间中位数为8.2个月，ICC组为5.0个月，HR=0.53（95%CI 0.45–0.64）。（图4）
图4研究方案中断后首次后续治疗时间对比图
缓解率方面，Dato-DXd组较ICC组提升13.5%，为36.4%vs 22.9%。（图5）
图5缓解率
整体而言，Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率远低于ICC组，为21%vs 45%，且Dato-DXd组治疗相关减量、中断的比例均更低。（图6安全性）
图6安全性
二次患者报告结局（PRO）显示，Dato-DXd组体能状态(PF：TTD 12.5个月vs 6.2个月）、疼痛（（TTD 9.0个月vs 5.5个月）和总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）的中位到状况恶化时间（TTD 9.8个月vs 4.8个月）均迟于ICC组（图7）。
图7 GHS/QoL TTD
研究结论：
TROPION-Breast01研究的PFS达到主要终点，Dato-DXd组PFS显著优于ICC组，在所有亚组中都具有统计学和临床意义。研究者评估与BICR得出的PFS获益一致，在各亚组均观察到一致的PFS获益。与ICC组相比，Dato-DXd组到首次后续治疗的时间更长。安全性方面，Dato-DXd组较ICC组≥3级TRAEs和导致剂量中断/减少的TRAEs较少，虽然Dato-DXd组有一半的患者发生了与治疗相关的口腔炎，但大多数为低级别，很少导致治疗中断。中性粒细胞减少是ICC最常见的TRAE，往往会导致治疗中断/减量。生活质量方面，Dato-DXd较ICC的PF、疼痛和GHS/QoL到状况恶化的时间更迟。总体而言，Dato-DXd组的疗效、安全性和生活质量均优于ICC组。以上数据为Dato-DXd提供了有力支撑，使之成为了1-2线化疗经治后的不可手术或转移性HR+/HER2?乳腺癌患者极具潜力的治疗选择。
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