一年一度的乳腺癌盛会SABCS如约而至，在会议的首个general session口头报告上，MONARCH3研究更新了OS最终分析（final OS）结果（摘要号：GS01-12），被大会选为“breaking news”之一，引起了广泛关注和讨论。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属二院李曼教授就MONARCH3研究的相关结果进行深入解读，以飨读者。
编者按：一年一度的乳腺癌盛会SABCS如约而至，在会议的首个general session口头报告上，MONARCH3研究更新了OS最终分析（final OS）结果（摘要号：GS01-12），被大会选为“breaking news”之一，引起了广泛关注和讨论。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属二院李曼教授就MONARCH3研究的相关结果进行深入解读，以飨读者。
01
MONARCH3研究结果回顾
MONARCH3研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，入组人群包括初诊IV期未接受任何系统性治疗和敏感复发的患者，针对的是内分泌敏感HR+/HER2-乳腺癌的晚期一线治疗。入组患者按2：1比例随机接受阿贝西利联合NSAI或安慰剂联合NSAI治疗，主要终点为研究者评估ITT人群的PFS，次要终点包括OS、ORR、安全性、QoL等。
2017年ESMO大会上，MONARCH3研究首次公布了PFS期中分析结果。纳入493例绝经后晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，其中52.9%患者有内脏转移，中位随访17.8个月，阿贝西利+NSAI与安慰剂+NSAI相比，ITT人群的mPFS为NR vs 14.7个月（HR 0.54；95%CI，0.41-0.72；P=0.000021），达到了主要研究终点。基于这一阳性结果，FDA批准了阿贝西利联合NSAI用于绝经后HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌治疗。
2022年ESMO大会上，MONARCH3研究公布了预先计划的OS第二次期中分析的结果（IA2），中位随访5.8年，阿贝西利+NSAI与安慰剂+NSAI相比，ITT人群的mOS为67.1个月vs 54.5个月（HR 0.754；95%CI 0.584-0.974；P=0.0301），OS绝对获益达到12.6个月，但统计学意义尚未达到，还将继续随访。
MONARCH3 OS的结果在第二次期中分析时，可谓“犹抱琵琶半遮面”，我们一方面看到了临床获益（12.6个月的OS延长），另一方面考虑到OS的α值在ITT人群和内脏转移亚组做了分配，我们也对OS的统计学意义有所期待和担忧，MONARCH3 OS的最终分析可以说格外引人关注。
02
MONARCH3研究final OS结果
此次预先计划的final OS分析是在ITT人群315例OS事件进行的，数据截止日期是2023年9月29日，中位随访时间为8.1年，试验组和对照组分别有7.0%和3.0%的患者仍在治疗中。OS最终分析显示，阿贝西利+NSAI与安慰剂+NSAI相比，ITT人群的mOS为66.8个月vs 53.7个月（HR 0.804；95%CI 0.637-1.015；P=0.0664），OS绝对获益达到13.1个月，但很遗憾的是，统计学意义没有达到（预设P=0.034）。
在内脏转移亚组中，阿贝西利+NSAI与安慰剂+NSAI相比，mOS为63.7个月vs 48.8个月（HR 0.758；95%CI 0.558-1.030；P=0.0757），OS绝对获益超过了ITT人群，达到14.9个月，但是统计学意义同样没有达到（预设P=0.009）。
虽然OS的统计学意义没有达到，此次MONARCH3的更长时间随访的PFS结果和无化疗生存期，还是给我们带来了更多信心。我们看到经过8年的随访，PFS表现稳健，取得了14.3个月的PFS延长，降低了46.5%的疾病进展或死亡风险；相比对照组，阿贝西利在一线的加入将化疗的使用推迟了16.1个月，控制疾病进展、推迟化疗的使用、保证患者的生活质量对于晚期的患者尤为重要。
安全性方面，长期安全性与既往报告一致，未发现新的安全性信号。阿贝西利组最常见的不良事件为腹泻、中性粒细胞减少症及疲乏等，3级以上的腹泻发生率为10%，3级以上的中性粒细胞减少症发生率为28%。与既往研究数据和临床使用体验一致，腹泻是阿贝西利比较独特的不良反应，但3级以上腹泻发生率并不高，而其血液学毒性低于同类其他CDK4/6抑制剂。
03
“不完美数据”背后可能的原因
MONARCH3的final OS的结果可以看到阿贝西利组取得了1年以上的OS延长，是具有临床获益的，这一点值得肯定，但是却没有得到统计学意义，这种“不完美数据”背后可能的原因也激发了很多讨论和猜测。我们将同样已经报告一线OS数据的PALOMA-2和MONALEESA-2研究进行间接对比后可以发现：
首先，MONARCH3研究的样本量最小，不足500例（仅493例），偏少的样本量可能会给OS取得统计学意义增加难度；在临床研究设计中，2：1分组的模式可以节省一些患者，但是接受试验用药的患者占比更多，观察研究终点需要时间会延长，受到药物相关AE的影响也会更明显，有可能会对OS的结果产生影响。我们也确实看到了MONARCH3 OS曲线在最初的2年内存在交叉。换言之，目前的样本量对于检测PFS是充足的，但给OS检测预留的空间可能不够。
其次，对于HR+晚期乳腺癌患者来说，预期寿命比较长，平均会接受5-6线的治疗，后线的治疗可能会对前线治疗的总生存结果产生稀释作用。MONARCH3研究中，试验组和对照组分别有12%和32%的患者在进展后接受了CDK4/6抑制剂治疗，对照组更多比例的患者在进展后接受了同类型的治疗药物，可能会对OS结果产生不利影响。
另外，分析的时机（timing）也是需要考虑的因素。我们看到，MONARCH3研究final OS的随访时间是8年，长于PALOMA2研究的7.5年和MONALEESA2研究的6.6年。长时间的随访，可能使得OS受到后线治疗稀释作用更明显。MONARCH3研究OS的KM曲线我们也能看到，曲线在2-6年期间分开非常明显，在6年以后分开趋势缩小，6年以后可以被认为是后线治疗对OS的影响显现的时候，而OS的最终分析随访是8年，把6年之后的生存影响包括在内。
尽管有很多可能的原因，无法否认，MONARCH3确实没有达到统计学的显著性。通过分析MONARCH3 OS有临床意义但没有达到统计学意义的可能原因，也为后续临床研究的设计提供了一些可以参考借鉴之处。
04
优中选优，量体裁衣
回顾CDK4/6抑制剂+AI在绝经后HR+/HER2-乳腺癌晚期一线治疗，在PFS方面，哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利联合AI较安慰剂联合AI HR均在0.5左右，国产的CDK4/6抑制剂达尔西利也在2022年的ESMO上报告了联合AI用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的DAWNA-2研究结果，HR为0.51。基于既往的循证医学证据，国内外各大指南一致推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准治疗。
OS通常为临床研究的金标准，但临床医生也同样非常看重临床获益；在临床实践中，既要参考研究疗效结果，也要结合患者既往治疗情况、合并症情况、不同CDK4/6抑制剂不良事件、药物可及性、经济性、患者喜好等多个维度进行综合评估。随着对CDK4/6抑制剂耐药机制的深入了解，我们希望能够寻找到合适的biomarker，进一步优化治疗模式，实现个体化的精准治疗。
孙思文教授
大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤科
博士，副主任医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
辽宁省细胞生物学会肿瘤心脏病与细胞学研究专业委员会委员
李曼教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员
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