第46届美国圣安东尼奥乳腺癌年会（SABCS 2023）于美国中部时间（CST）12月5～9日隆重举行，HER2低表达作为乳腺癌领域研究讨论的热门话题再次引发讨论。日前《乳腺癌国际共识7》（ABC7共识）重磅更新，对HER2低表达诊疗措施进行了全新的投票，为临床指引了方向。值此SABCS盛会之际，《肿瘤瞭望》特别采访了佛山市第一人民医院段海波教授，对HER2低表达领域ABC7共识更新内容以及SABCS重要进展DESTINY-Breast08、15研究予以分享。
编者按：第46届美国圣安东尼奥乳腺癌年会（SABCS 2023）于美国中部时间（CST）12月5～9日隆重举行，HER2低表达作为乳腺癌领域研究讨论的热门话题再次引发讨论。日前《乳腺癌国际共识7》（ABC7共识）重磅更新，对HER2低表达诊疗措施进行了全新的投票，为临床指引了方向。值此SABCS盛会之际，《肿瘤瞭望》特别采访了佛山市第一人民医院段海波教授，对HER2低表达领域ABC7共识更新内容以及SABCS重要进展DESTINY-Breast08、15研究予以分享。
01
肿瘤瞭望：段教授您好，随着近年来ADC药物的发展，HER2低表达乳腺癌成为国内专家关注的热门话题。上个月ABC7共识也就此展开投票，请您盘点下ABC7共识关于HER2低表达的主要内容？
段海波教授：在检测方面，ABC7共识[1]新增：无论评估时的疾病分期或者病检部位（原发灶或转移灶），只要检测到HER2低表达，就符合T-DXd的治疗条件。因此对于初始HER2表达为0的患者，在疾病过程中有必要进行系统性的重新评估。并提出在对治疗无影响的情况下，可提及“HER2超低表达”概念（1%~10%侵袭性细胞完全或不完全的低强度染色）。
证据水平/推荐等级：1/A。
在病理学报告方面，ABC7共识新增：需根据《ASCO/CAP 2023》的推荐详细描述HER2评分[IHC 0、1+、2+（ISH±）或3+]，报告最好标记细胞的百分比。建议在结论部分注明：HER2阴性（HER2 0）、HER2低表达（1+、2+且ISH-）以及HER2阳性（2+/ISH+或HER2 3+）。
证据水平/推荐等级：专家意见/A。
对于ER+/HER2-晚期乳腺癌，ABC7共识新增：由于德曲妥珠单抗（T-DXd）较医生选择的化疗（TPC）在既往接受过1-2线化疗、内分泌耐药的ER+/HER2低表达患者中延长总体生存期（OS）6.3个月，延长无进展生存期（PFS）5.8个月。故共识建议T-DXd为此类人群首要治疗选择。同时在治疗中应需注意间质性肺病（ILD）/肺炎以及胃肠道反应等不良反应的管理，积极检测并采取预防措施。
证据水平/推荐等级：1/A。
对于ER+/HER2-晚期乳腺癌，ABC7共识新增：由于ER+/HER2-或HER2低表达晚期乳腺癌ADC最佳给药顺序数据有限，考虑到治疗人群并对比T-DXd与戈沙妥珠单抗（SG）的试验结果，专家组建议T-DXd应先于SG使用。
证据水平/推荐等级为专家意见/B。
对于三阴性乳腺癌（TNBC），ABC7共识建议：基于DB04研究TNBC人群中T-DXd较化疗的获益情况，小样本亚组人群中的PFS与OS结果与整体研究人群相似，建议T-DXd可作为该人群的一种治疗选择，但需注意相关不良反应的管理。
证据水平/推荐等级为1/B。
对于乳腺癌脑转移患者，ABC7共识新增：T-DXd显示出对脑转移的活性。因此对于既往接受或未接受局部治疗的患者，可考虑T-DXd作为治疗方案。
证据水平/推荐等级为2/B。
02
肿瘤瞭望：如您所言，本次ABC7关于HER2低表达乳腺癌有大幅更新，您如何看待这些更新要点？
段海波教授：ABC7共识进一步明确了HER2低表达的检测与病理学报告。此前病理学的判读是否引入“HER2低表达”的概念、是否将“HER2低表达”作为全新分子分型引发了广泛的讨论。ABC7共识的此次更新与《2023ASCO/CAP指南》[2]推荐的对病理学报告的描述保持了一致，认定了现行的HER2检测与判读是经典、有效的，可以继续沿用。虽然ABC7共识未将HER2低表达作为新的分型，但建议应在病理判读时应对其予以注释，从而确保可能从抗HER2靶向治疗获益的患者尽可能的被识别出来。与此同时，ABC7共识的更新强调了对HER2 0患者的系统性重新评估，这也表明了HER2低表达检测的重要性在日趋增加。
HER2检测及判读标准
ABC7共识就T-DXd在HER2低表达应用的更新主要来自于全球首个针对HER2低表达乳腺癌的III期DESTINY-Breast04研究[3]。该研究结果显示，T-DXd组相较于医生选择的化疗组（TPC）显著改善mPFS（9.9个月vs 5.1个月；HR=0.5，P<0.0001）和mOS（23.4个月vs 16.8个月，HR=0.64，P=0.0010），在HR+和HR-亚组间也展现了一致的疗效提升。DESTINY-Breast04研究的出色疗效及安全性表现成功使T-DXd成为HER2低表达晚期治疗的新标准，获得了ABC7共识的投票专家一致推荐。
DESTINY-Breast04研究的mPFS和mOS
2023年ESMO[4]更新的更长时间的随访结果显示，中位随访32.0个月的结果与首次研究一致，在总人群中，T-DXd组和TPC组的mOS为22.9个月vs 16.8个月（HR=0.69）；mPFS为8.8个月vs4.2个月（HR=0.36），2年OS率为47.3%vs 32.0%；3年OS率为26.2%vs 16.3%。提示了在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd比TPC具有临床意义的持久改善，展现了对HER2低表达乳腺癌的治疗潜力。
DESTINY-Breast04研究更新的mPFS和mOS
在脑转移方面，2022年《Cancer Discovery》发表了DESTINY-Breast01研究中脑转移亚组人群数据[5]。在24例HER2阳性稳定性脑转移患者中，T-DXd的ORR为58.3%mPFS为18.1个月，与研究总人群疗效数据相当。在15名可评估的基线脑转移患者中，患者颅内ORR达到47.1%，DCR为88.3%。2023 ESMO也报告了DESTINY-Breast04研究中伴基线脑转移（mBC）HER2低表达晚期乳腺癌人群的分析结果，显示T-DXd较TPC能取得更优的颅内cORR（25%vs 0%）。
基线脑转移亚组分析颅内缓解状况
盲法独立中心审查委员会（BICR）评估的T-DXd组中位中枢神经无进展生存时间（CNS-PFS）达到9.7个月，mOS为16.7个月，与T-DXd治疗HER2低表达mBC患者的总体疗效一致[6]。再次证实了T-DXd对伴脑转移HER2阳性以及HER2低表达患者的疗效。
03
肿瘤瞭望：2023 SABCS盛大召开，在HER2低表达领域您有哪些重点关注的研究进展？
段海波教授：T-DXd的“命运”系列研究在HER2低表达领域率先取得突破，是HER2低表达的开拓者和先锋官，备受国内外专家关注。本次大会公布了T-DXd的DESTINY-Breast08的研究[7]，这是一项Ⅰb期、多中心、剂量拓展研究。主要探索T-DXd联合阿那曲唑（ANA）或氟维司群（FUL）治疗HER2低表达/HR+晚期或转移性乳腺癌的效果。此项研究中，T-DXd+ANA组21例，T-DXd+FUL组20例，分别有67%vs 75%的患者接受过前序ET±靶向治疗，余下均为一线治疗。研究结果显示，T-DXd+ANA组vs T-DXd+FUL≥3级不良事件（AE）为47.6%vs 55.0%，ILD分别为3例和0例，均为2级。cORR为71.4%vs 40%，OS还不成熟。该研究初步提示了对于HER2低表达/HR+乳腺癌患者应用T-DXd联合内分泌治疗可行性。
另一项令人关注的研究是DESTINY-Breast15研究[8]。目前在HR阴性、HER2 IHC 0的转移性乳腺癌患者中几乎无靶向药可用，尤其是缺少致病基因突变或PD-L1表达的患者更甚。DB-15是一项开放标签、干预定、多中心研究，主要探索T-DXd单药治疗不可切除或转移性HER2低表达或HER2 IHC 0乳腺癌的疗效与安全性。目前该研究正在进行，我们也期待着其能再次取得突破，刷新抗HER2治疗的格局。
04
肿瘤瞭望：请问您对未来HER2低表达的临床治疗有哪些期待？
段海波教授：在HER2低表达的检测方面，对HER2 IHC 0的界定需要进一步明确。当前的HER2检测方法检出的IHC 0患者仍有部分会对抗HER2 ADC的治疗产生反应。基于T-DXd在HER2低表达乳腺癌中所展现出的革命性治疗获益，准确筛选出可能获益的患者尤为重要。因此，现行的HER2检测标准可能会使潜在的一部分患者与T-DXd失之交臂，我们期待着对HER2 IHC 0更精准的界定，也期待DESTINY-Breast15能给我们带来更多惊喜。我们也希望更多临床研究和真实世界的数据公布，为HER2低表达提供更多循证医学证据。T-DXd与更多用药方案的联合、开展更前线的探索，将为乳腺癌临床诊疗提供更多的借鉴和指导。在ADC崛起的时代，我们还期待着能够进一步明确在不同类型的患者中决策ADC优选顺序，以实现乳腺癌的全病程管理，使我国乳腺癌患者更大程度地获益。
参考文献
[1]ABC7晚期乳腺癌国际共识
[2]Wolff AC，Somerfield MR，Dowsett M，et al.Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer:ASCO-College of American Pathologists Guideline Update.J Clin Oncol.2023;41(22):3867-3872.
[3]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022 Jul 7;387(1):9-20.
[4]Modi S，Jacot W，Iwata H，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):UpDate:survival results of the randomized，phase 3 DESTINY-Breast04 study.2023 ESMO 376O.
[5]Jerusalem G，Park YH，et al.Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Patients with Brain Metastases:A DESTINY-Breast01 Subgroup Analysis.Cancer Discov.2022 Dec 2;12(12):2754-2762.
[6]Tsurutani J，Jacot W，Yamashita T，et al.Subgroup analysis of patients(pts)with HER2-low metastatic breast cancer(mBC)with brain metastases(BMs)at baseline from DESTINY-Breast04，a randomized phase III study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC).2023 ESMO 388P.
[7]2023 SABCS RF02-03
[8]2023 SABCS PO2-19-06
段海波教授
佛山市第一人民医院
乳腺肿瘤内科
主任医师
专业特长乳腺及妇科恶性肿瘤的内科治疗
广东省中西医结合学会佛山青委会副主委
广东省临床医学会免疫分会常委
广东省胸部肿瘤研究会乳腺癌专委会常委
广东省中西医结合学会乳腺病专业委员会委员
佛山市医学会肿瘤分会委员
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