编者按：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年中国乳腺癌新发病例41.6万例，死亡病例约11.7万例。在每年新发乳腺癌患者中，约3%～10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中约有30%可发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率仅为20%，中位总生存时间为2～3年^[1]。晚期乳腺癌虽难以治愈，但可通过应用新型治疗药物、优化治疗模式等方法来缓解临床症状，改善生活质量，进一步延长生存时间，以期达到长期带瘤生存的目的。

 

作为乳腺癌领域规模最大、最具影响力的国际性会议之一，2023年SABCS（SABCS2023）大会上，来自全球各地的乳腺癌领域专家学者齐聚一堂，共同探讨和研究乳腺癌的预防、诊断和治疗等方面的最新进展。会议期间，众多新技术、新疗法等成果得以展示，为晚期乳腺癌患者带来了新的希望。抗体偶联药物（ADC）是近年来大家都较为关注的治疗领域，ADC药物的基本原理是将具有靶向性的抗体与具有细胞毒性的小分子药物通过化学键连接起来，形成一种复合物。这种复合物能够精准地识别和定位肿瘤细胞，从而实现对肿瘤的靶向治疗。其中靶向Trop-2 ADC在晚期三阴性乳腺癌（mTNBC）和HR+/HER2-晚期乳腺癌（mBC）治疗领域开展了多项研究。SABCS 2023上，多项Trop-2 ADC的研究数据进行了公布^[2]。为了更深入地了解Trop-2 ADC在乳腺癌治疗领域的突破，肿瘤瞭望特邀伦敦玛丽女王大学巴特癌症研究所Peter Schmid教授、北京大学人民医院王殊教授、浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授就这一话题进行详细解读。三位专家将从不同角度阐述Trop-2 ADC在mTNBC和HR+/HER2-mBC中的治疗优势及研究进展，为广大乳腺癌患者带来更多信心和希望。

 

Peter Schmid：BEGONIA是一项非常有趣的试验，2023年ESMO大会上，BEGONIA研究中ARM 7（Dato-DXd+Durvalumab）的数据进行了更新^[3]。ARM 7共入组了62例患者，大多数（54例，87%）为PD-L1低表达（TAP＜10%）的患者。中位随访时间为11.7个月，Dato-DXd+Durvalumab在一线晚期/转移性TNBC中表现出持久的缓解，确认的ORR为79%（95%CI：66.8～88.3），中位PFS为13.8个月（95%CI：11.0～NC），中位DOR为15.5个月（95%CI：9.92～NC）。

 

 

2023年SABCS大会上，BEGONIA研究ARM8对Dato-DXd+Durvalumab的治疗数据进行了扩展^[4]，ARM 8主要针对PD-L1阳性患者，相信最终结果公布时我们将看到Dato-DXd+Durvalumab的治疗结果。

Peter Schmid：Dato-DXd与免疫检查抑制剂联合应用的相关研究正在进行中，这是一个强大的组合。在晚期乳腺癌患者治疗中，TROPION-Breast05将探索PD-L1阳性局部复发、不可手术或转移性TNBC患者中一线Dato-DXd联合或不联合度伐利尤单抗对比化疗联合帕博利珠单抗的效果。

 

辅助治疗领域，TROPION-Breast03是一项国际多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期研究，纳入了经新辅助治疗后有残留病灶的TNBC患者。新辅助领域，TROPION-Breast04研究将探索与KEYNOTE-522治疗方案相比，Dato-DXd+Durvalumab作为新辅助治疗的效果。

 

Peter Schmid：我们需要等待以上Ⅲ期临床试验结果的公布。我认为ADC药物（Dato-DXd）很有可能会向前线进展，成为mTNBC一线治疗的标准方案。如果我们没有看到Dato-DXd在新辅助治疗后有残留疾病患者中产生更好的疗效，我会非常失望，因为Dato-DXd+Durvalumab治疗的ORR比标准化疗高得多。在新辅助治疗中，我们需要看看Dato-DXd治疗效果如何，如果Dato-DXd产生积极的治疗效果，其一定会改变临床实践。

 

陈益定教授：自ADC药物问世以来，研究人员一直都在探索与其他机制药物的联合。我认为ADC药物与免疫检查点抑制剂联合使用是最佳治疗方案。只有这样才能够确保我们进行更加精准地治疗，充分发挥最大疗效。

 

Peter Schmid：目前有两种以Trop-2为靶点的ADC（Dato-DXd和SG）已经完成了Ⅲ期试验，并且都显示出了积极的信号。二者在结构、连接子和有效载荷上有明显的不同，但相同的是，二者都使用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。尽管二者有一定区别，但在某种程度上也有相似之处：两种药物在三阴性乳腺癌和ER阳性乳腺癌中都显示出较好的抗肿瘤活性和阳性结果。看之前的疗效数据，很难对药物进行交叉比较。这两种药物在结构等方面存在一定区别，也有不同的治疗疗效，我们需要在临床治疗中思考如何对其进行治疗排序。在安全性方面，二者也有明显不同，学习和研究如何更好的地预防和管理治疗中出现的症状也很重要。

 

王殊教授：Dato-DXd（TROPION-Breast01研究^[5]）和SG（TROPiCS-02研究^[6]）相关研究都显示出了积极的结果，这两种药物没有进行头对头研究，因此不能直接进行比较，但我们从数据上确实也可以看到一些差距。从临床实践应用角度来看，两种药物给药方式不同。此外，两项研究入组人群上也存在一些差异，因此，在临床实践中选择适用于具体患者群体的治疗时，需根据这两项研究中具体的入组人群进行匹配。

陈益定教授：本次SABCS上，TROPION-Breast01研究亚组数据公布^[7]，研究结果显示，各个亚组都能够从Dato-DXd获益，包括既往接受过化疗的转移性乳腺癌患者、既往使用过CDK4/6抑制剂的患者、既往使用内分泌治疗的转移性乳腺癌患者和脑转移（是vs否）的患者。

 

此次还更新了研究者评估的PFS、患者到下一次治疗的时间和患者报告结局。研究者评估的Dato-DXd组和ICC组的中位PFS分别是6.9个月和4.5个月，HR值为0.64。研究者评估的PFS与BICR评估的PFS是一致的，亚组间也观察到了一致性的PFS获益。Dato-DXd组和ICC组患者到下一次治疗时间分别是8.2个月和5.0个月，HR值为0.53。可以看出Dato-DXd组到下一次治疗的时间更长。

 

 

Peter Schmid：我认为TROPION-Breast01是一项会改变临床实践的研究。该研究达到了主要终点，患者的PFS得到了改善，OS曲线也呈现分离状态，显示Dato-DXd具有改变实践的潜力。我们现在有三种ADC可以用于HR阳性乳腺癌的治疗。一种是靶向HER2-low的ADC T-DXd^[8]，另一种是靶向Trop-2的SG，这三种ADC在有效载荷方面有相似之处，我相信更多耐药产生是因有效载荷不同而发生，而不是对治疗靶点耐药，我们需要解决的是如何应用这些不同的ADC。

 

陈益定教授：在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗中，CDK4/6抑制剂已经得到广泛应用。CDK4/6抑制剂治疗进展后，接下来我们应如何为患者选择治疗药物？HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药时，可能会出现一系列的靶点和信号通路的改变，如PI3CA/AKT/PAM通路等。患者耐药后换用其他CDK4/6抑制剂进行跨线治疗、换用其他类型药物进行治疗，患者的中位PFS并不乐观。然而，ADC药物能够带来更多的PFS获益，TROPION-Breast01研究中患者的中位PFS可达6.9个月。ADC药物是后CDK4/6抑制剂治疗时代的可选治疗药物。其最大的优势在于不需要过多关注信号通路的变化或靶点的改变，能为HR+/HER2-或HER2-low患者带来更多的获益。

 

王殊教授：HR阳性晚期乳腺癌患者一线治疗中应用CDK4/6抑制剂后，患者后续的治疗变得十分复杂。我们应更多地考虑一些新的治疗方向，包括mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂的应用等，这些也都是我们目前正在探索的内容。除此之外，ADC药物（如Dato-DXd和T-DXd）在HR阳性乳腺癌患者CDK4/6抑制剂治疗耐药后也有一些数据支持，然而，未来是否会有新的药物出现使治疗格局发生改变，还需要等待新的研究数据公布。

 

 

三阴性乳腺癌是乳腺癌所有亚型中“最毒”的一种类型，目前临床上仍以化疗为主，但仅依靠单纯化疗，患者的生存获益时间较短。近年来，免疫治疗在mTNBC患者治疗中的进展不断，让更多患者看到了治愈希望的同时，也让临床医生有了更多的治疗选择。但相关研究结果提示，化疗联合免疫治疗的获益人群局限于PD-L1阳性患者，mTNBC患者的治疗仍存在巨大的、未被满足的需求。近期公布的数据显示，Trop-2 ADC与免疫抑制剂的联合在mTNBC中显示了较好的中位PFS改善和ORR的提高，且患者的安全性可控。当前，Trop-2 ADC联合免疫抑制剂治疗mTNBC患者的多项Ⅲ期研究正在进行中，期待这些数据结果早日公布，为mTNBC患者的治疗提供更多可靠依据。

 

HR+/HER2-乳腺癌在所有乳腺癌中约占70%，HR+/HER2-乳腺癌患者的肿瘤生长依赖于雌激素，内分泌治疗是这类患者的主要治疗手段，不幸的是多数患者在确诊时已经发展为晚期乳腺癌。既往，晚期乳腺癌的治疗手段有限，预后较差。但随着医学研究的不断深入，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗的方案为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗带来了重大变革，也使患者看到了更多治疗希望。但晚期一线治疗后出现疾病进展的患者，下一步治疗方案该如何进行选择？目前临床还没有标准的治疗推荐，探讨新的治疗策略以突破此类患者面临的治疗瓶颈意义重大。既往应用化疗、CDK4/6抑制剂跨线治疗、换用其他靶向药物与内分泌治疗联用等手段对患者进行治疗，疗效数据有限。ADC药物的出现使患者看到了新的治疗希望，无论是靶向Trop-2 ADC还是靶向HER2的ADC都有着良好的治疗效果，期待该领域更多数据的公布，使患者的治疗路径更加明晰。

 

综上所述，乳腺癌患者的治疗过程是复杂且极具挑战性的，患者治疗方案的制定需要综合分析多种因素，包括患者的分子分型、患者机体状态以及现有治疗手段等。目前针对乳腺癌的后续线治疗主要包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等，一、二线治疗的临床研究数据较多，方案也相对规范，但后线治疗方案因缺乏高水平的循证医学证据，现有的治疗推荐仍存在不确定性。随着医学研究的不断深入，我们期待未来乳腺癌治疗方案更加优化，提高患者的治愈率和生存率，为患者带来更好的生活质量和生存期。

 

参考文献

 

1、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[J].中华肿瘤杂志，2022，44(12):1262-1287.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20221007-00680.

 

2、https://sabcs2023.eventscribe.net/index.asp?

 

3、P.Schmid，et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)+durvalumab(D)as first-line(1L)treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer(a/mTNBC):Updated results from BEGONIA，a phase Ib/II study.2023 ESMO Abstract 379MO.

 

4、Peter Schmid，et al.Durvalumab+Datopotamab Deruxtecan in Patients With PD-L1–Positive Advanced/Metastatic Triple-Negative Breast Cancer:Arm 8 of the Phase 1b/2，Open-Label，Platform BEGONIA Study.2023 SABCS Abstract PO1-19-10

 

5、Aditya Bardia，et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy in previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2–)breast cancer:Primary results from the randomised Phase 3 TROPION-Breast01 trial2023 ESMO Abstract LBA11

 

6、Rugo，Hope S et al.“Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer(TROPiCS-02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial.”Lancet(London，England)vol.402，10411(2023):1423-1433.doi:10.1016/S0140-6736(23)01245-X

 

7、Aditya Bardia，et al.Randomized phase 3 study of datopotamab deruxtecan vs chemotherapy for patients with previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negativebreast cancer:Results from TROPION-Breast01 2023 SABCS Abstract GS02-01

 

8、Modi，Shanu et al.“Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.”The New England journal of medicine vol.387，1(2022):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690