编者按：2023年SABCS（SABCS 2023）大会上，来自全球各地的乳腺癌领域专家学者齐聚一堂，共同探讨了乳腺癌的预防、诊断和治疗等方面的最新进展。抗体偶联药物（ADC）是近年来大家都较为关注的治疗领域，肿瘤瞭望特邀美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心Hope S.Rugo教授、日本东海大学医学院Naoki Niikura教授、河北医科大学第四医院耿翠芝教授、中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授共同就靶向HER2的ADC药物T-DXd的相关研究进展进行了介绍和讨论。

 

Hope S.Rugo教授：DB-08^[1]是一项正在进行中的研究，旨在探索T-DXd与其他类型抗肿瘤药物联合治疗HER2-low mBC的安全性、耐受性、药代动力学及肿瘤活性。

 

Komal Jhaveri教授在此次会议上展示了两个队列的数据，包括T-DXd+阿那曲唑（ANA）和T-DXd+氟维司群（FUL）两个方案，这两个方案分别入组了21例和20例患者。既往的数据表明，内分泌治疗联合化疗对HER2-low乳腺癌患者治疗有效，但研究结果均为阴性的。T-DXd被批准用于HER2-low乳腺癌患者的治疗，因此加入内分泌治疗是否对患者有益是我们探索的方向，截至2023年8月16日，T-DXd+ANA组有6例患者（28.6%）接受治疗，在T-DXd+FUL组中，7例（35.0%）患者仍在接受治疗。我们看到T-DXd+ANA组中，ORR达到了71.4%，T-DXd+FUL组中，患者的ORR为40%。无论是否加用其他药物，我们都会看到T-DXd治疗有效。但我们不太清楚内分泌治疗使两个治疗队列的有效率提高了多少，不过令人鼓舞的是，患者内分泌治疗基本上没有增加T-DXd的不良事件。

 

在疾病进展的患者中，T-DXd+ANA组中有8例（38%）患者因客观疾病进展原因停用T-DXd，T-DXd+FUL组有5例（25%）患者因主观疾病进展原因停用T-DXd治疗。但数据显示，两个队列的患者在一年多时间的随访过程中均有很好的中位无进展生存（PFS）率，至于T-DXd与内分泌治疗结合能够有多少获益，这需要更长的随访时间。

 

 

Naoki Niikura教授：ROSET-BM是日本的一项多中心、回顾性研究^[2]，研究对象为接受T-DXd治疗HER2阳性MBC伴脑转移（BM）和/或软脑膜癌（LMC）的患者。我们招募了100多例患者，其中包括17例LMC患者。该研究是真实世界研究，也包括表现很差的患者数据。我们招募的PS评分为3/4的患者大约占3.8%。脑转移患者更新的中位PFS为14.6个月。此外，LMC患者与非LMC患者的预后无显著差异。我从未见过LMC患者PFS超过12个月，这是非常好的数据。

 

 

Hope S.Rugo教授：我认为ROSET-BM研究中患者的数据是非常不错的，在该研究中，你们只招募了HER2阳性脑转移的患者，对吗？

 

Naoki Niikura教授：是的。不过在SABCS大会上公布的DEBBRAH研究第5组的队列评价了T-DXd在伴脑转移和/或软脑膜癌（LMC）的HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，研究中招募了3例HER2阳性和4例HER2低表达患者，但两组的结果几乎是一样的。我认为这是LMC患者的治疗选择之一。

 

 

Naoki Niikura教授：HER2阳性晚期患者一线接受多西他赛联合曲帕双靶（HP）治疗。再此期间，部分患者会出现脑部复发转移。我对这种患者的治疗经验有很多经验，在T-DXd出现之前，我会继续应用HP进行抗HER2治疗，同时给予患者一些局部治疗或者手术。然而，现在我会将活动性脑转移患者的HP改为T-DXd。

 

王晓稼教授：脑转移HER2阳性乳腺癌患者中较为常见。脑转移可发生于后线治疗中，也可以在较为前线的抗HER2治疗期间即出现脑转移症状。以往我们主要采取局部治疗，包括手术、立体定向放疗，而传统的大分子单抗受到血脑屏障的影响，疗效较为有限。随后发展的小分子TKI，如吡咯替尼、图卡替尼在脑转移患者中有比较不错的全身和颅内疗效，使其成为脑转移治疗的主要全身治疗手段。脑转移治疗时需考虑脑转移的特征，包括转移病灶的数量、位置、大小等。在小分子TKI以及T-DXd被证明对脑转移治疗有效的情况下，我们的治疗策略应当转变为全身治疗为主，而不是局部治疗有限。例如在DB-03研究的基线脑转移患者中，T-DXd治疗组的颅内ORR相较于对照组有很大幅度提升（稳定性脑转移患者：45.2%vs.27.6%；活动性脑转移患者：45.5%vs.12.0%），并且可以推迟脑转移发生时间。这使我们对脑转移的治疗更加有信心。当然，对于一些进展较快的患者，我们还是要考虑选择局部治疗以更快地控制症状，立体定向放疗的海马损伤作用相较于全脑放疗更小，而且联合全身治疗仍然是非常重要的选择。

 

Hope S.Rugo教授：对于脑转移患者，你一般只会给予T-DXd治疗吗?

王晓稼教授：我们首先会考虑T-DXd，对于有症状的脑转移患者会考虑放疗。

 

Hope S.Rugo教授：如果只考虑脑转移，您会怎么做？

 

王晓稼教授：我认为我会考虑用T-DXd进行治疗，因为T-DXd在脑转移患者中有较好的治疗数据。

 

Hope S.Rugo教授：在你的临床治疗中会应用TKI吗？

 

王晓稼教授：TKI在中国很受欢迎，因为TKI被纳入了中国的医保。所以很多患者的首选是TKI。

 

耿翠芝教授：2023年SABCS会议上报道了多项真实世界的研究数据。Posters session当中我们发现四项真实世界研究在T-DXd应用方面有较好的数据。

 

第一项是《曲妥珠单抗在不同NCI综合癌症中心的实际应用经验》^[3]（摘要号：PO3-16-09 Real-World Experience with Trastuzumab Deruxtecan at a Diverse NCI Comprehensive Cancer Center），这项真实世界研究分析了HER2阳性和HER2低表达MBC患者接受T-DXd治疗的情况。该研究入组了103例应用T-DXd的患者。其中白人占46%，非洲裔占38%，亚裔占13%。在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者当中，我们看到HER2阳性乳腺癌患者应用T-DXd治疗可以达到13.4个周期，而HER2低表达可以达到8.1个周期。本研究分析了不同人群晚期乳腺癌患者使用T-DXd的情况，T-DXd治疗结果在种族上没有显著差异，这表明这些发现与之前发表的数据相当。

 

 

第二项研究为EUROPA T-DXd的首次中期分析结果^[4]（摘要号：PO3-16-12 European real-world experience of patients with HER2+advanced/metastatic breast cancer accessing trastuzumab deruxtecan through a named patient program:first interim analysis of EUROPA T-DXd），EUROPA T-DXd是一项多国（爱尔兰、意大利和西班牙）、多中心、观察性（回顾性和前瞻性）单臂RWD研究，主要是评估真实世界治疗中T-DXd治疗的中断时间，即RW TTD。该研究中，有40%的患者都接受了五线以上的抗HER2治疗。入组的170名患者RW TTD为20.8个月。另外，该研究还入组了一些脑转移和非脑转移的患者并进行对比。发现有脑转移的患者RW TTD能够达到17.7个月，而没有脑转移的患者RW TTD可以达到22.6个月。这项真实世界研究更能反映实际临床工作中的一些问题，在入组的170例患者中，部分患者出现了治疗中断。其中最主要的原因是疾病进展，此外，其他不良反应也会导致治疗中断，比如间质性肺炎，白细胞降低，恶心呕吐等。

 

 

最后一项是RELIEVE研究^[5]（摘要号PS08-09：Impact of HER2 expression dynamics on the real-world activity of trastuzumab deruxtecan for metastatic breast cancer），该研究由Dana-Farber Cancer和Duke Cancer Center共同做的观察性研究，一共入组191例患者。并分为成了HER2阳性、HER2低表达和HER2（0）。主要目的是TTNT，即至下次治疗的时间。其中HER2阳性的患者为126例，HER2低表达为44例，还有HER2（0）为21例。这些患者都经过两线化疗以后入组，中位随访是10.4个月。HER2阳性乳腺癌患者的TTNT达到了10.4个月，HER2低表达患者为7.6个月，HER2（0）患者为3.7个月。

 

 

我认为该研究比较有趣的是，他们既检测了原发肿瘤的HER2表达，同时也检测了转移灶的HER2表达。但是同时我们也能看到，转移灶当中HER2表达状态与再次进展时表达状态不一致，T-DXd的疗效仍能维持不变。RELIEVE研究探索的时间异质性，也是临床中是经常出现的。

 

以上就是对这四项临床研究的介绍。通过T-DXd在临床使用当中使用，我们能够得以下经验：T-DXd对于转移性HER2阳性。HER2低表达和HER2（0）乳腺癌患者能够发挥不错的疗效。从毒性反应来看，间质性肺炎有一定的发生率，但是主要为三级以下，可防可控。

 

Naoki Niikura教授：目前在二线治疗中，DB-03研究比较了T-DXd和T-DM1，PFS的风险比小于0.5（HR 0.33），T-DXd组相较于T-DM1组延长了22个月（28.8 vs 6.8个月）。现在，在日本，T-DXd已经成为二线治疗标准。此外，我们也需要注意脑转移的患者，比如KATHERINE研究中有一半的复发转移患者存在脑转移，这类患者的晚期一线治疗我会倾向于选择T-DXd。

 

王晓稼教授：因为T-DXd对脑转移有很高的治疗反应，如果患者有脑转移，我会建议患者优选T-DXd作为一线治疗。在二线治疗中，对于没有脑转移的患者，T-DM1也是优选方案之一，因为T-DM1在中国已经被纳入医保。

耿翠芝教授：在晚期二线治疗中，DB-03研究已经确立了T-DXd作为优选方案的地位。我认为在临床实践中，大家会按照这样的循证医学证据去做，如果药物能够进入医保、可及性得到提高，将会有更多患者获得T-DXd治疗，使其生存期得到延长。在后线治疗中，目前按照NCCN指南以及国内的指南共识来看，我们还可以使用小分子TKI或者大分子单抗联合小分子TKI，包括T-DM1也是可以选择的。这些治疗方案放在后线治疗同样可以获得一定的疗效。

耿翠芝教授：关于HER2低表达乳腺癌，DB-04研究展示非常不错的结果，也增强了我们对此类人群的治疗信心。对于HER2低表达患者，选择T-DXd的治疗效果是值得肯定的。对于HER2超低表达或者零表达的患者，一些小样本研究或者真实世界研究显示T-DXd也是可用的。在临床应用中我们可以看到原发灶和转移灶HER2表达不一致，或者不同时期的HER2表达不一致，这表明HER2表达时空异质性的存在。多次、多部位检测有助于发现更多HER2低表达患者，为患者提供T-DXd治疗机会。我认为T-DXd以其卓越的疗效，将在未来的乳腺癌治疗中发挥更好的作用。

 

王晓稼教授：T-DXd开创了新的治疗分类，为HR+/HER2-和TNBC及HER2低表达晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。此类患者以往主要接受内分泌治疗或者化疗。其中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR+患者的一线治疗标准；一线治疗后的患者往往耐受性较差，单药化疗是常用选择，而且多线单药治疗后的耐受性也不好，CR/PR率不高，能够达到SD就已经非常不错了。内分泌治疗的另一个缺点是起效相对较慢，不太适合用于肿瘤负荷大、疾病进展快的患者，ORR和PFS获益并不理想。在DB-04研究中，我们可以看到总体人群T-DXd组的PFS接近10个月，这样的PFS获益是相当不容易的。因此，对于HER2低表达的患者，在接受标准治疗失败后应该优先考虑选择T-DXd治疗。另一个关键问题是如何定义HER2低表达，HER2表达量越高是否疗效越好？从现有的证据来看，HER2零表达的患者接受T-DXd治疗也有一定疗效。在临床实践中，我们需要通过多次、多部位活检，发现更多HER2表达的患者则应该优选T-DXd治疗，推动HER2检测的规范和普及也是很有必要的。

 

参考文献

 

1、Komal Jhaveri，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in combination with anastrozole or fulvestrant in patients with HER2-low HR+advanced/metastatic breast cancer:a Phase 1b，open-label，multicenter，dose-expansion study(DESTINY-Breast08).2023 SABCS Abstract RF02-03

 

2、Takashi Yamanaka，et al.Trastuzumab deruxtecan for thetreatment of patients with HER2-positive breast cancer with brain and/or leptomeningeal metastases:an updated overall survival analysis using data from a multicenter retrospective study(ROSET-BM study)2023 SABCS Abstract PO2-04-04

 

3、Maisey Ratcliffe，et al.Real-World Experience with Trastuzumab Deruxtecan at a Diverse NCI Comprehensive Cancer Center.2023 SABCS Abstract PO3-16-09

 

4、Michelino De Laurentiis，et al.European real-world experience of patients with HER2+advanced/metastatic breast cancer accessing trastuzumab deruxtecan through a named patient program:first interim analysis of EUROPA T-DXd.2023 SABCS Abstract PO3-16-12

 

5、Paolo Tarantino，et al.Impact of HER2 expression dynamics on the real-world activity of trastuzumab deruxtecan for metastatic breast cancer 2023 SABCS Abstract PS08-09