2020年全世界约有新发恶性肿瘤1930万例，新发女性乳腺癌约230万例（11.7%），乳腺癌成为最常见的恶性肿瘤[1]，其中HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌患者的15%～20%[2]。HER2是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标，也是抗HER2药物治疗的主要疗效预测指标。随着单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI，拉帕替尼、吡咯替尼等）和抗体-药物偶联物（ADC，T-DM1、T-DXd等）等抗HER2治疗药物的出现及更新换代，HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了显著改善。
编者按：2020年全世界约有新发恶性肿瘤1930万例，新发女性乳腺癌约230万例（11.7%），乳腺癌成为最常见的恶性肿瘤[1]，其中HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌患者的15%～20%[2]。HER2是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标，也是抗HER2药物治疗的主要疗效预测指标。随着单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI，拉帕替尼、吡咯替尼等）和抗体-药物偶联物（ADC，T-DM1、T-DXd等）等抗HER2治疗药物的出现及更新换代，HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了显著改善。晚期乳腺癌患者以延长生存，提高生活质量为主要目标，ADC药物已经成为乳腺癌患者二线治疗的重要选择。本文将围绕HER2阳性乳腺癌患者二线治疗方案、药物疗效、策略优化等方面内容，深入探讨ADC在HER2乳腺癌治疗中的地位和价值。
在未发现HER2这一靶点前，HER2阳性乳腺癌患者治疗仅依靠化疗这一手段，生存期有限。H0648g研究[3]奠定了曲妥珠单抗（H）晚期一线标准治疗地位，同时也开启了HER2阳性乳腺癌靶向治疗的历史，改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗结局。随着时代变迁，CLEOPATRA研究结果的公布，使得曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）为基础的双靶方案成为了当前一线治疗的标准治疗方案[4]。随后，其他类型抗HER2治疗药物的加入，如酪氨酸酶抑制剂（TKI）：基于PHILA研究结果，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案获NMPA批准上市，为中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗提供了新选择，使HER2阳性晚期乳腺癌有了更多的选择。
后来居上，ADC药物成为HER2阳性乳腺癌患者二线优选方案
20世纪初，化疗奠基人Paul Ehrlich于首次提出“魔法子弹”这一概念，历经百年研发历程，基于KATHERINE研究[5]和EMILIA研究[6]结果，2013年乳腺癌领域首个ADC药物T-DM1获批。EMILIA研究研究头对头比较了T-DM1和拉帕替尼联合卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗的疗效，最终结果显示，T-DM1治疗组相较于拉帕替尼联合卡培他滨组有较好的PFS和OS获益，这也奠定了T-DM1药物在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的二线标准治疗地位。
PHOEBE研究[7]探索了吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗的疗效，也让我们看到了小分子TKI在我国HER2阳性二线治疗中有较好的PFS和OS获益。基于PHENIX[8]和PHOEBE研究结果，吡咯替尼联合卡培他滨成为我国HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗方案。
新一代抗HER2 ADC药物T-DXd的出现为HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗带来了更多治疗选择，也改变了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的治疗格局，进一步延长了患者生存。DESTINY-Breast03研究是一项全球性的、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，头对头对比了T-DXd与T-DM1在既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。最新研究结果显示[9]，T-DXd组和T-DM1组的中位随访时间分别为28.4个月和26.5个月，由BICR确定的T-DXd组和T-DM1组的中位PFS分别为28.8个月（95%CI：22.4～37.9）和6.8个月（95%CI：5.6～8.2）（HR 0.33；95%CI：0.26～0.43；P＜0.00001）。在所有亚组中，均观察到了一致的PFS及OS获益。基于此，国内外指南均推荐T-DXd作为HER2阳性乳腺癌的二线标准治疗方案。
好药先用，一线治疗进展后患者的治疗选择
当前，我国HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗可选择H单靶、HP双靶或TKI为基础的治疗方案，面对复杂的一线治疗现状，二线如何合理制定治疗方案？
一线使用H单靶后进展治疗方案如何选择？
H治疗失败机制复杂，PAM通路活化是常见原因之一。PIK3CA突变和/或抑制性蛋白PTEN水平低，导致下游PAM通路重新激活。肿瘤细胞存活不再依赖于胞内酪氨酸激酶域磷酸化，TKI在PIK3CA突变人群中疗效下降。在EMILIA研究[6]中，100%为H治疗失败人群，而PHENIX研究[8]中，既往10.8%的患者为曲妥珠单抗治疗耐药。DESTINY-Breast03研究纳入了约99%的H经治的患者，结果显示，T-DXd能降低疾病进展或死亡风险69.5%（HR=0.3050），对于H耐药患者，ADC是国内外指南共同推荐的晚期二线优选方案。
一线使用HP双靶后进展治疗方案如何选择？
一项研究于7个中心回顾性分析135例HER2阳性一线曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类药物治疗进展后接受T-DM1治疗的患者，结果显示，HP一线进展后二线应用T-DM1，PFS达到10.5个月[10]。DESTINY-Breast03研究纳入了约60%HP经治的患者，结果显示HP一线进展后二线应用T-DXd较T-DM1有PFS获益趋势。该研究支持T-DXd作为既往经其他抗HER2治疗的晚期乳腺癌患者的二线标准治疗，改写了HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗格局，也受到了国内外指南的一致推荐。
一线使用含TKI方案后进展治疗方案如何选择？
TH3RESA研究[11]中T-DM1组纳入100%经TKI治疗的患者，结果显示，T-DM1在TKI经治人群中仍有效，显著延长PFS及OS。DESTINY-Breast03研究中16.1%的患者使用过TKI治疗，由于入组患者较少，还需进一步探索T-DXd在该类人群中的治疗效果。
ADC药物作为一种新型的抗肿瘤药物，其作用机制有别于传统药物，能有效克服单抗及TKI耐药。此外，其还具有独特内吞机制，有效避开下游活化的PI3K-AKT信号通路；其能释放高效细胞毒载药，抑制微管聚合或破坏DNA阻断肿瘤细胞增值；ADC药物还有胞外持续ADCC效应，协助机体免疫系统杀伤肿瘤细胞。新一代抗HER2 ADC药物T-DXd的出现为HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗带来了更多治疗选择，也改变了HER2阳性晚期乳腺癌患者中的治疗格局，进一步延长了患者生存。此外，国内国外还有SYD985、RC48等多款ADC新药在研，期待ADC药物带给乳腺癌患者全新的治疗选择。
疗效与安全性双优，T-DXd使患者获得“最大获益”
晚期乳腺癌治疗策略需综合考量，在保障疗效的同时，也要保证其安全性，使患者实现“最大获益”。T-DXd由于具有更高的DAR和高效载药，能够保证更好的疗效和更低的不良反应发生率。同时，T-DXd的连接子高度稳定，载药脱落率极低，能够保证治疗安全性。
DESTINY-Breast03研究安全性随访结果显示[12]，尽管T-DXd治疗时间较长，但相比于T-DM1组，T-DXd组≥3级不良事件还是严重AE（SAE）发生率均较低。DB-03研究PRO结果显示[13]，T-DXd组与T-DM1组相比，延迟了至首次住院时间，T-DXd治疗期间QoL得以维持且各预先规定的量表中的恶化相比T-DM1组延迟，进一步验证了T-DXd的疗效和安全性。因此，T-DXd成为二线标准治疗方案实至名归。
T-DXd耐药的思考
HER2阳性乳腺癌患者应严守抗HER2治疗这一防线，T-DXd耐药后继续进行抗HER2靶向治疗仍然是后续治疗的关键。目前，对于T-DXd的耐药机制尚不完全清楚，DAISY研究提示可能与肿瘤细胞的基因突变、药物分布不均等因素有关[13]。虽然HER2表达在T-DXd耐药时大幅下降，但目前还没有强有力的证据表明T-DXd摄取减少是耐药的主要机制。耐药发生时，T-DXd仍分布在癌细胞中，但无法对治疗期间和耐药期间的T-DXd摄取进行定量比较。T-DXd的耐药可能在不同程度上发生，可能涉及HER2表达的降低、DXd的细胞毒性作用和肿瘤微环境的改变。这些数据表明，基于分子分析的精准医学方法对于优化T-DXd耐药后的治疗是必要的。为了克服耐药性，研究人员正在积极开发其他机制抗HER2药物，以期能够更好地控制肿瘤生长，提高患者的生存期和生活质量。
对于T-DXd耐药后的患者，临床医生应综合考虑自身病情、治疗史、不良反应等因素，选择个体化的治疗方案。可以选择尝试使用其他抗HER2靶向治疗方案，包括使用大分子单抗、TKI，更换其他ADC药物，采用联合治疗等方式（可探索与化疗、免疫治疗等治疗联合使用）。此外，对于T-DXd耐药的患者，还可以考虑参加临床试验尝试新的治疗方案。同时，患者应保持积极的心态，配合医生的治疗建议，争取获得更好的疗效和生活质量。
总结与展望
HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗，既要追求长生存，也要追求高生活质量，因此，应综合治疗效果、药物可及性、不良反应发生情况和患者意愿进行考量。ADC药物的出现为HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗带来了新的突破，能够更好地满足患者的治疗需求、提高患者的生活质量。目前，更多相关治疗方案正在探索中，未来应用前景广阔。
参考文献
1、中国抗癌协会国际医疗与交流分会，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组.人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识(2022版).中华肿瘤杂志，2022，44(12):1288-1295.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220914-00623
2、Wolff AC，Hammond ME，Hicks DG，et al.Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer:American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update.J Clin Oncol.2013;31(31):3997–4013
3、Slamon，D J et al.“Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.”The New England journal of medicine vol.344，11(2001):783-92.doi:10.1056/NEJM200103153441101
4、Baselga J，Bradbury I，Eidtmann H，et al.Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer(NeoALTTO):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial.Lancet.2012;379:633–40
5、von Minckwitz，Gunter et al.“Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer.”The New England journal of medicine vol.380，7(2019):617-628.doi:10.1056/NEJMoa1814017
6、Verma，Sunil et al.“Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.”The New England journal of medicine vol.367，19(2012):1783-91.doi:10.1056/NEJMoa1209124
7、Xu B，Yan M，Ma F，et al.Pyrotinib plus capecitabine versus lapa-tinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer(PHOEBE):a multicentre，operrlabel，randomised，controlled，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2021，22(3):351-360.
8、Yan M，Bian L，Hu X，et al.Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes(PHENIX):a randomized，double-blind，placebo controlled phase 3 study[J].Transl Breast Cancer Res，2020，1-13.
9、Hurvitz Sara A，Hegg Roberto，Chung Wei-Pang，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.[J].Lancet，2023，401:105-117.
10、Prete，Salvatore Del et al.“Second line trastuzumab emtansine following horizontal dual blockade in a real-life setting.”Oncotarget vol.11，22 2083-2091.2 Jun.2020，doi:10.18632/oncotarget.27603
11、Krop IE，Kim SB，González-Martín A，et al.TH3RESA study collaborators.Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer(TH3RESA):a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet Oncol.2014 Jun;15(7):689-99.
12、https://conferences.asco.org/am/abstracts
13、G.Curigliano，K.Dunton，M.Rosenlund，et al.Patient-reported outcomes(PROs)from DESTINY-Breast03，a randomized phase 3 study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(MBC).2022 ESMO BC abstract 163O.
14、Hurvitz，Sara A et al.“Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.”Lancet(London，England)vol.401，10371(2023):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
傅芳萌教授
福建医科大学附属协和医院乳腺外科，副主任
主任医师，副教授，医学博士，硕士生导师，约翰霍普金斯肿瘤外科临床博士后
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会（常委）
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员
福建省医学会外科学分会乳腺外科学组秘书
福建省医学会外科学分会转化医学组副组长
主持国自然、福建省重点项目自然科学基金等多个项目
京公网安备 11010502033352号