虽然CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-（也包括HR+/HER2低表达）晚期乳腺癌患者的一线标准治疗，但进展后的治疗策略尚无明确方案。随着DESTINY-Breast04研究取得突破，带给了HER2低表达患者更多选择。在近日举行的乳腺癌北方沙龙年度进展回顾暨2024 CSCO BC指南更新讨论会上，《肿瘤瞭望》邀请到南昌市人民医院陈文艳教授就HER2低表达患者的疾病特征、可选策略以及个体化的检测和治疗进行深度分享。
编者按：虽然CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-（也包括HR+/HER2低表达）晚期乳腺癌患者的一线标准治疗，但进展后的治疗策略尚无明确方案。随着DESTINY-Breast04研究取得突破，带给了HER2低表达患者更多选择。在近日举行的乳腺癌北方沙龙年度进展回顾暨2024 CSCO BC指南更新讨论会上，《肿瘤瞭望》邀请到南昌市人民医院陈文艳教授就HER2低表达患者的疾病特征、可选策略以及个体化的检测和治疗进行深度分享。
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《肿瘤瞭望》：HER2低表达乳腺癌约占所有乳腺癌的一半，既往因缺乏有效的抗HER2治疗而被归入HR+/HER2-和TNBC的治疗范畴。请您为我们简要介绍一下HER2低表达患者的疾病特征和诊疗现状。
陈文艳教授：HER2低表达是近年来非常热门的主题词之一，现在很多医生聚焦于HER2低表达概念，这源自于抗HER2治疗模式的演变。对于HER2阳性患者而言，HER2靶点的发现带来了翻天覆地的变化，无论是早期疾病的治愈还是晚期患者的更长时间生存，抗HER2治疗均取得了良好疗效。而近些年来HER2低表达之所以会被专业医生频频提及，主要原因是最初用于HER2阳性乳腺癌患者的新型ADC药物发挥了非常神奇的疗效，因为其还在HER2低表达患者中的疗效超越了以往的抗HER2靶向药物。
当我们目光转向HER2低表达概念时，发现既往界定为HER2阴性的患者其实包括了两部分。一部分患者为HR+/HER2-，称之为Luminal型乳腺癌患者，其中约2/3患者（约55%~65%）为HER2低表达。在目前的规范诊疗下，对这部分患者使用CDK4/6抑制剂一线联合治疗能够发挥良好的疗效，但是目前的治疗困境是后CDK4/6抑制剂时代应如何选择用药。虽然研究发现一线选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可使PFS达两年以上，但是其中部分患者其实对内分泌治疗并不敏感，PFS低于12个月，即会在一年之内进展，并且这些患者的后期总生存不超过20个月。这部分的患者存在着巨大的未被满足需求，我们需要考虑如何选择后续治疗方案。
另外一部分为HR-/HER2低表达患者，这部分患者既往归为三阴性乳腺癌。目前研究发现三阴性乳腺癌中约30%为HR-/HER2低表达患者，他们也同样可以从新型ADC治疗中获益。这部分患者也同样存在着未满足的治疗需求，因为一线治疗PFS约半年至一年，但二线及以上的治疗非常困难，普通化疗方案的PFS基本上不超过三到四个月。在这部分患者中，如果可以找出1/3的HER2低表达患者接受新型ADC药物治疗，就能够为其提供有希望的治疗选择。
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《肿瘤瞭望》：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-（也包括HR+/HER2低表达）晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案，但当前国内外指南对进展后的治疗策略并无标准推荐。请根据相关指南推荐及研究进展为我们介绍HR+/HER2-（尤其HER2低表达患者）的可选治疗策略。
陈文艳教授：这也是我们刚刚提到的治疗困境。其实对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，目前各大指南的一线治疗均推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。但是在后CDK4/6抑制剂时代，目前尚无标准治疗方案，在临床中我们应该怎样对这部分患者进行治疗策略的推荐呢？在没有分层的情况下，我们只能依据患者前期对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的敏感性进行判断，如果对治疗较为敏感，可能会继续进行内分泌治疗，CSCO BC诊疗指南也进行了系列推荐。
同时也可以寻找新靶点如PI3K突变，这部分患者在HR+/HER2-约占40%，可以选择PI3K抑制剂的联合治疗；这条通路上目前还可以选择AKT抑制剂，但现在无论是PI3K抑制剂还是AKT抑制剂国内均不可及；现在国内的可及药物为mTOR抑制剂依维莫司，但在临床使用中需要注意不良反应管理，因为大部分患者会出现严重的口腔炎。
我们也可以选择HDAC抑制剂西达本胺，其不良反应主要为血液学方面，可能会为后线选择化疗，尤其会引起骨髓抑制的方案带来困难。我们还可以选择CDK4/6抑制剂的跨线治疗。但是目前临床实践中主要注重可及性。当然口服SERD目前也是非常有希望的新型内分泌治疗药物。无论是CDK4/6抑制剂跨线治疗，还是新靶点PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、口服SERD等，上述治疗策略目前的PFS大多徘徊于半年左右，因而这些后线治疗尚无一种方案可以脱颖而出。
由于可及性、不良反应管理、尚无更多更好更优选择等原因，临床治疗中的选择仍非常困难。而HR+/HER2-中有2/3患者为HER2低表达，这部分患者使用新型ADC药物DS8201的PFS为10.1月，给我们带来了非常大的希望，有可能会成为未来后CDK4/6抑制剂时代的最优选择。
#3
《肿瘤瞭望》：HER2低表达乳腺癌患者存在一定的时间、空间异质性，请根据您的临床诊疗经验分享下，临床实践中应如何根据乳腺癌患者的疾病进展情况对患者进行个体化检测和治疗?
陈文艳教授：HER2低表达病理检测的准确判读，其实也是对病理医生的巨大挑战。DB-04研究表明，无论是原发病灶还是转移病灶，也无论是新鲜标本还是陈旧标本，只要病理结果出现HER2低表达（即IHC 1+，IHC 2+/ISH-），患者就能从新型ADC治疗中获益。
对于临床医生而言，治疗决策并不会像病理科医生那么焦虑。但临床中会出现几种情况，如标准治疗后希望给患者寻找HER2低表达治疗的机会，就可能需要再取患者转移部位样本进行病理检测；如果确认为HER2低表达，也许这时就可以转变为ADC治疗策略。当然在不可取得标本的情况下，如骨转移或肺部结节等不适合取样时，就会依据DB-04研究（转移病灶和原发病灶的病理均可使用），我们会再与病理医生沟通，检测原发病灶的HER2低表达状态。
在HER2低表达概念未出现前，HER2仅为两分法，即病理医生只需挑出HER2强表达患者即可，其他均为HER2阴性。所以既往的病理医生对HER2 IHC 1+或HER2 0的判断并不会进行特别区分。这种情况下，我们可能会请病理医生再次检测蜡块，通过免疫组化等手段确认HER2低表达状态。如果能够从现在的更加严谨的角度审视并重新解读病理报告，就有可能找到新的靶点，给患者带来治疗希望。
对于后线治疗的患者，通常身体状况较差、疾病负荷较大。这时如果在既往病理中均未发现HER2低表达，我们就会积极与患者沟通，希望在现有病灶中取得新的病理组织进行病理检测，为寻找新的治疗靶点和新的治疗机会。因为已有研究发现，原发病灶HER2 IHC 0的患者转移病灶活检变为HER2低表达的概率约40%，因而值得鼓励更多患者对新发病灶再次活检，以获得更多治疗选择，延长患者的生存时间。
陈文艳教授
南昌市人民医院乳腺内科科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委
长江学术带乳腺联盟副主委
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组副主委
江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委
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