“围读”原指影视剧前筹备中，主创及演员围坐解读将要扮演的角色及台词。“高分围读会”借鉴于此，汇聚不同领域大咖，以不同角度解读高分文献，讲述科研故事，分享阅读心得。多线索以探索真理，多观点以展现全貌。首期“高分围读会”聚焦刊于《Nature Medicine》上的《Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression:the phase 2 DAISY trial》[1]，由江苏省肿瘤医院张莉莉教授作为导读员，全面回顾DAISY研究发展历程，上海交通大学医学院附属第一人民医院朱丽教授、中山大学肿瘤防治中心孙鹏教授、中国科技大学附属肿瘤医院胡海教授从临床、病理和转化三个角度深入探讨DAISY研究的工作和创新点，分享研究对临床治疗的指导和启示。
胡海教授
转化视角，疗效预测与攻克耐药的创新之路
胡海教授
DAISY研究开启了对ADC药物疗效影响因素的探索，并对不同预测因素展开了探索。
预后预测因素的转化分析
在HER2表达模式和治疗有效性方面。研究者对HER2 IHC0表达组的24例肿瘤组织进行了RT-PCR，并检测基线ERBB2表达水平，未发现ERBB2基因表达水平与T-DXd的相关性。
ERBB2基因表达水平无法预测T-DXd疗效
在T-DXd于肿瘤中分布与疗效的相关性方面。在治疗期间共匹配了4例HER2低表达、3例HER2 IHC 0的样本。研究显示HER2高表达的肿瘤细胞呈现强烈的T-DXd染色，HER2 IHC 0几乎无T-DXd染色，T-DXd在肿瘤中分布与疗效呈现中等相关性。
T-DXd在肿瘤中分布与疗效呈现中等相关性
在T-DXd治疗进展后，65%的患者出现HER2表达水平下降，表明T-DXd疗效与HER2表达存在一定联系。然而部分耐药患者仍可在肿瘤细胞中检测到T-DXd分布，且未产生疗效，提示T-DXd可能存在其他耐药机制。
T-DXd耐药后，仍有部分患者肿瘤细胞可摄取T-DXd
在T-DXd对于肿瘤微环境的调节方面，未观察到二者间的直接关系。HER2高表达组显示应用T-DXd后PD-L1水平显著下降，可能和PD-L1与HER2共表达模式、高增殖细胞PD-L1水平更高等因素相关，此方面值得关注，需进一步探索。
T-DXd对肿瘤免疫微环境的影响
在耐药性方面，DAISY研究采用了全外显子基因测序分析（WES）。结果显示，除ERBB2扩增外，原发性耐药与基因表达间无直接关系。在21份T-DXd耐药样本中，3份(14%)观察到SLX4突变。进一步探索发现在SLX4沉默的细胞中，DXd的80%有效浓度(IC80)增加，提示了该基因与T-DXd耐药性存在相关性。
T-DXd耐药机制探索
上述探索虽暂无定论，但为后续T-DXd在HER2超低表达患者应用、耐药机制发掘、联合PD-L1治疗等方面提供了指导方向。
讨论
剖析毫厘，洞见底蕴
张莉莉教授：DAISY研究在病理及转化医学领域的呈现较为复杂，如何在临床治疗中化繁为简，使之契合临床需求？另外临床实践中，HER2 IHC 0的比例如何？
孙鹏教授：中山大学肿瘤防治中心HER2 IHC 0患者的大约在20%左右，未来若在中国人群中开展质量控制，需准确定义HER2 IHC 0的标准，并完善对病理医生判读的培训。病理医生需要明确了解对HER2 IHC 0或1+准确判读对患者的意义，尤其是在T-DXd等药物展现出临床价值和明确获益的背景下，更需提高重视程度。虽然HER2表达的空间或时间异质性无法避免，但基于DAISY研究，若存在HER2高表达或低表达证据，即可考虑将T-DXd纳入临床决策，简便易行。未来，若能制定出统一标准的检测条件和标本前处理规范，将有助于筛选优势人群，为患者带来更多获益。
朱丽教授：外科医生如何在新辅助领域做好转化研究？
胡海教授：新辅助治疗研究可以改变一个癌种的治疗模式，转化工作是将此类研究成果推向临床实践的必由之路。因此，在研究设计之初，临床医生应与基础研究专家合作，提出更好的研究思路与方法。在临床研究过程中，则注重样本收集和分析。通过收集治疗前后的样本，对其开展组织学检测和基因测序等研究，可以更好地理解治疗有效性和作用机制，为后续精准治疗提供指导，为潜在获益人群提供更好的治疗选择。
孙鹏教授：如何看待DAISY研究在临床的指导价值？是仅作为思路启发，还是也能指导临床实践？
朱丽、张莉莉教授：在临床工作中，Ⅲ期研究往往可以直接改变临床实践，Ⅱ期研究则可以作为补充，提供更多循证依据。尽管DESTINY-Breast系列已有很多研究获得阳性结果，但仍需要如DAISY研究等探索药物作用机制和耐药机制。DAISY研究展示了T-DXd在HER2 IHC 0亚组的疗效，并在疗效预测和耐药分析方面为后续治疗提供了临床实践思路和课题研究方向。
参考文献
[1]Mosele F，Deluche E，Lusque A，et al.Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression:the phase 2 DAISY trial.Nat Med.2023;29(8):2110-2120.doi:10.1038/s41591-023-02478-2
[2]Tamura K，Tsurutani J，Takahashi S，et al.Trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine:a dose-expansion，phase 1 study[published correction appears in Lancet Oncol.2019 May 10;:].Lancet Oncol.2019;20(6):816-826.doi:10.1016/S1470-2045(19)30097-X
[3]Modi S，Park H，Murthy RK，et al.Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer:Results From a Phase Ib Study.J Clin Oncol.2020;38(17):1887-1896.doi:10.1200/JCO.19.02318
[4]Tarantino P，Viale G，Press M F，et al.ESMO expert consensus statements(ECS)on the definition，diagnosis，and management of HER2-low breast cancer[J].Annals of Oncology，2023，34(8):645-659.
[5]Gustavson M，Haneder S，Spitzmueller A，et al.Abstract PD6-01:Novel approach to HER2 quantification:Digital pathology coupled with AI-based image and data analysis delivers objective and quantitative HER2 expression analysis for enrichment of responders to trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)，specifically in HER2-low patients[J].Cancer Research，2021，81(4_Supplement):PD6-01-PD6-01.
[6]Spitzmüller A，Kapil A，Shumilov A.Computational pathology–based HER2 expression quantification in HER2-low breast cancer[C]//San Antonio Breast Cancer Symposium Annual Meeting.2022.
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张莉莉教授
江苏省肿瘤医院内科主任医师，硕士生导师，病区主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（csco）乳腺癌专家委员会委员
江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常委
江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员
主要从事乳腺癌的临床、科研及教学工作，擅长乳腺癌的内科诊治，主持及参与多项乳腺癌相关的科研课题
承担多项乳腺癌相关新药、新方案的国际及国内多中心临床研究
朱丽教授
上海交通大学医学院附属第一人民医院甲乳外科科主任
香港大学外科学硕士，上海交通大学外科学博士，
主任医师，研究生导师，法国巴黎第七大学访问学者
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会主委
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
上海市医学会普外科专科分会乳腺外科副组长
上海市医学会肿瘤学分会乳腺学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国研究型医院乳腺专业委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员
北京癌症防治学会乳腺癌专委会青委常委
主持多项国家级及市级乳腺癌科研课题，在国际知名期刊
J NCCN，CLINICAL BREAST CANCER，ONCOLOGIST等发表SCI论文数十篇，牵头多项全国多中心乳腺癌临床研究
孙鹏教授
副主任医师博士硕士生导师
中山大学肿瘤防治中心病理科副主任
中国抗癌协会病理专业委员会乳腺学组委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肿瘤多学科诊断协作组委员
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医学促进会乳腺疾病分会青委会委员
广东省医师协会病理科医师分会青年专业组副组长
广东省抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员
广州抗癌协会病理学与分子诊断专业委员会常委
第十六届中国病理医师年会“杰出青年病理医师”
以第一/通讯作者在PNAS，EBioMedicine，Cancer Lett，Cancer Commun，Breast Cancer Res，Mod Pathol等期刊发表高水平论文
主持国家级和省级科研基金项目五项
胡海教授
国科大肿瘤医院乳腺内科主任，院长助理
中山大学二级教授，一级主任医师、博士导师
国家杰出青年基金获得者
国家重点研发项目首席科学家，指南编制专家
珠江学者特聘教授
广州医院最强科室实力中青年医生
广州开发区（国家级开发区）创业领军人才
承担国自然重点，科技部新药创制重大专项等国家级项目
发表Cell等论文30余篇
获国内发明专利授权20余项
获教育部科学技术进步奖一等奖、教育部自然科学奖二等奖、广东省科技进步二等奖
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗委员会副主委候任主委
中国抗癌协会代谢委员会常委
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委
中国细胞生物学会代谢委员会理事
广东省抗癌协会肿瘤代谢、肿瘤生物治疗专委会副主委
Malignancy Spectrum（国家科协高起点期刊）副主编
Chinese Science Bulletin（科学通报）编委
Fundamental Research（国家基金委科学综合期刊）编委
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