目前在HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗的大小分子联合方案开辟了新的治疗模式。大小分子联合机制互补，取得了24.3个月的mPFS（中位无进展生存期），开创HER2阳性晚期一线乳腺癌治疗新格局。目前获得国内三大权威指南CSCO BC、CBCS、ABCC一致推荐。大小分子联合方案在HER2阳性乳腺癌晚期治疗无疑是成功的，这一新双靶方案在早期阶段治疗是否依旧发挥出色，是否可以为HER2阳性新辅助阶段的用药提供新的双靶选择？本期《肿瘤瞭望》特邀齐晓伟教授对其在南北汇汇报专题内容：《曲妥珠单抗联合吡咯替尼新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的临床及转化研究》进行分享，为我们解读其团队对于大小分子联合这一新双靶方案在早期抗HER2治疗的深入探索。
编者按：目前在HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗的大小分子联合方案开辟了新的治疗模式。大小分子联合机制互补，取得了24.3个月的mPFS（中位无进展生存期），开创HER2阳性晚期一线乳腺癌治疗新格局。目前获得国内三大权威指南CSCO BC、CBCS、ABCC一致推荐。大小分子联合方案在HER2阳性乳腺癌晚期治疗无疑是成功的，这一新双靶方案在早期阶段治疗是否依旧发挥出色，是否可以为HER2阳性新辅助阶段的用药提供新的双靶选择？本期《肿瘤瞭望》特邀齐晓伟教授对其在南北汇汇报专题内容：《曲妥珠单抗联合吡咯替尼新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的临床及转化研究》进行分享，为我们解读其团队对于大小分子联合这一新双靶方案在早期抗HER2治疗的深入探索。
抗HER2治疗药物及机制简介
目前，抗HER2治疗临床主流有三大类药物：大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及抗体药物偶联物（ADC）。对于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，已从单一化疗方案转为化疗和靶向的多药联合方案，其中曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案是目前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案。
大分子单抗主要作用于胞外，通过抑制同源二聚体及异源二聚体的形成，阻断HER2信号通路，从而抑制下游的信号传导路径，阻止肿瘤细胞的增殖。TKI则直接作用于胞内激酶活性区，与细胞内HER2和EGFR激酶区的三磷酸腺苷结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内HER2和EGFR的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。
图1.HER2靶向药物在HER信号传导中的作用
01
肿瘤瞭望：感谢齐教授今日在南北汇为我们带来的精彩分享，您及您团队对于吡咯替尼联合曲妥珠单抗这一大小分子联合方案在新辅助阶段的应用价值进行了多项探索。不仅发起了多中心的临床研究，同时进行了预测吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助疗效的生物标志物的转化研究。据了解，相关基础研究也在进行中，是什么驱动您及团队对于含吡咯替尼的大小分子联合方案具有信心，愿意为此付出宝贵的精力及时间进行探索研究？
齐晓伟教授：一项纳入4项大型随机对照试验（NeoALTTO、CALGB 40601、NSABP B41、CHER-LOB）的荟萃分析提示，新辅助治疗中拉帕替尼联合曲妥珠单抗相较曲妥珠单抗单药可以显著提高pCR率，可将复发和死亡风险分别降低38%及35%。而我们熟知奠定吡咯替尼晚期二线标准治疗地位的PHOEBE研究证实了吡咯替尼联合卡培他滨完胜拉帕替尼联合卡培他滨。从机制角度，吡咯替尼和拉帕替尼虽然均为小分子TKI，但仍有不同，吡咯替尼为不可逆、泛HER受体的酪氨酸激酶抑制剂，可同时对HER1、HER2、HER4进行阻断，拉帕替尼则为可逆阻断HER1及HER2。在我们发起研究时，吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的相关研究还是空白，但基于吡咯替尼机制及在晚期领域的显著疗效，团队在姜军教授和张毅教授的共同指导下进行了一系列的探索。
02
肿瘤瞭望：可否邀请您再次为我们的读者分享您相关临床研究及转化研究的发现？
齐晓伟教授：基于吡咯替尼强效、快速缩瘤的特点以及在临床晚期阶段使用的优异疗效，我们中心很早就开展了吡咯替尼新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的研究。在传统的EC-TH方案（表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗）上增加了吡咯替尼，即EC-TH+Pyro方案。患者在接受该方案新辅助治疗后，病理完全缓解（pCR）率达到了73.7%，约为其他试验报道的EC-TH新辅助治疗的2倍。基于此惊艳疗效，后续我们扩大样本至175例，进行了多中心研究，tpCR率达到68.6%。可以看出吡咯替尼联合曲妥珠单抗的大小分子联合方案无疑为早期HER2阳性乳腺癌患者带来了新的希望，可作为新辅助治疗的可选方案。
尽管大小分子联合带来了可喜的高pCR率，但仍有部分患者对方案响应不佳或产生耐药，因此，我们认为很有必要去探索该方案治疗敏感或耐药的患者特征。基于此，我中心发起了预测吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助疗效的生物标志物的转化研究，发现PIK3CA突变与新辅助治疗阶段使用大小分子联合方案的pCR率相关，研究发现PIK3CA野生型患者的pCR率显著高于PIK3CA激活突变患者（80.8%vs 26.3%），近期随访数据也提示突变患者预后差于野生型患者。这提示PIK3CA突变患者接受吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助治疗的获益相对较小，抗HER2治疗联用PI3K抑制剂或许是这些患者的可选策略之一。
03
肿瘤瞭望：您认为吡咯替尼联合曲妥珠单抗新双靶方案的出现，会对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗格局产生什么样的影响？
齐晓伟教授：国内各位专家也就吡咯替尼新辅助阶段的治疗进行了不同的探索，由复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授发起的PHEDRA研究显示，4周期TH+Pyro方案tpCR率达41%。河南省肿瘤医院刘真真教授团队的Panphila研究显示6周期TCbH+Pyro方案，tpCR率达55.1%。中国科学院大学附属肿瘤医院丁小文教授的TCbH+Pyro 6周期方案取得71%的tpCR率。上海交通大学医学院附属仁济医院陆劲松教授团队NeoATP研究也提示4周期（16周）的TPH（单周）+Pyro方案可获得73.6%的tpCR率。因此，吡咯替尼联合曲妥珠单抗的大小分子联合方案无疑是HER2阳性乳腺癌早期患者新辅助治疗的可选方案。此外，小分子TKI具有强效、快速缩瘤的特点。特别对于2周期或4周期曲帕双靶治疗仍未响应或不可耐受的不可手术患者，可考虑更换用或加用吡咯替尼，为患者赢得可手术的机会以及达到pCR的可能性。
目前吡咯替尼已经获得新辅助治疗的医保覆盖，也得到了CSCO BC和CBCS指南的Ⅱ级推荐。在临床上，我们可以选择曲妥珠单抗皮下制剂和吡咯替尼口服联合，兼顾疗效及便捷性，相信可及性便捷性的进一步提升，也会助力吡咯替尼联合曲妥珠单抗的大小分子联合方案惠及更多早期患者。
参考文献
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齐晓伟教授
陆军军医大学西南医院乳腺甲状腺外科副主任/主任助理
副主任医师、副教授，博士生导师
重庆市杰出青年基金获得者
重庆市中青年医学高端人才
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO-BC）委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）青年专家
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
重庆市医学会乳腺病分会常委
重庆市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
《中华乳腺病杂志》、《中华普外科手术学杂志》、《中国普通外科杂志》、《JCO中文版》、《Cancer Innovation》编委
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