编者按：随着新型ADC药物的不断研发成功和上市，乳腺癌患者的治疗格局也随之发生改变。对于晚期乳腺癌患者来说，应用ADC药物进行治疗后，再次应用ADC药物是否可行，也成为了临床共同关注的话题。在2024年南北汇“刨根问底”环节，四川大学华西医院罗婷教授带来了“晚期乳腺癌解救治疗：ADC后再ADC？”的报告，本文将对讲课内容进行回顾。

 

 

报告伊始，罗婷教授提到，对于晚期乳腺癌，既往我们一直在探讨不同药物的排兵布阵，如ET（内分泌治疗）、化疗、单克隆药物、TKI（酪氨酸激酶抑制剂）、CDK4/6抑制剂等。在ADC药物层出不穷的今天，ADC药物之间的序贯模式也是我们必须要去思考的方向。

 

 

ADC药物耐药主要与ADC药物识别、递送和载荷等相关，基于此，ADC序贯方案可基本分为同靶点序贯和不同靶点序贯。

 

 

针对同靶点更换不同载荷的ADC，可有效克服耐药。如以拓扑异构酶抑制剂为载荷的ADC（如T-DXd）和以微管抑制剂为载荷的ADC（如T-DM1）药效部分的作用机制不同，因此，不会引起交叉耐药，为序贯应用提供了理论基础。

 

绝大多数经T-DXd治疗的患者，尤其是伴随HER2阳性肿瘤的患者，其HER2仍处于可检测状态。一项研究表明^[1]T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌并不明显改变患者的HER2表达状态，会保留HER2 ADC的受体结合能力，这也使得同靶点序贯治疗成为可能。

 

 

Trop-2是一种细胞表面糖蛋白，也是细胞内钙信号跨膜传导蛋白。Trop-2首先在人胎盘滋养细胞中发现，并在多种正常组织中均有表达。在HER2低表达（HER2-low）肿瘤患者中，HER2和Trop-2表达存在共存，也发现了Trop-2的表达，表明这两个靶点能够共存，这为不同靶点的ADC接力提供前提。一项研究数据显示，Trop-2的表达并不受HER2受体的影响，在HER2-low人群中的表达与其他人群相当^[2]。

 

 

 

当前，针对HER2的ADC药物种类多样，但由于ADC药物的抗体、连接子和载药不同，使得HER2 ADC具有多样性，其作用机制也不完全一致。

 

 

DESTINY-Breast02研究结果显示^[3]，既往接受过T-DM1作为2线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，再接受T-DXd治疗仍有OS获益。DESTINY-Breast03是一项开放标签、随机、多中心的Ⅲ期研究，旨在比较T-DXd与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗中的疗效和安全性。该研究提示，对于既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的患者，相较于T-DM1，T-DXd显示出具有临床意义和统计学意义PFS和OS获益。而2022年SABCS大会上公布的DESTINY-Breast 03研究的数据显示^[4]，T-DXd组vs.T-DM1组经研究者评估的中位PFS2为40.5个月vs.25.7个月（HR=0.47，95%CI：0.35-0.62）。两组分别有71.4%和78.6%的患者接受了后续抗肿瘤治疗，其中T-DXd组有35.2%的患者接受了T-DM1治疗，T-DM1组有17.3%的患者使用了T-DXd，一定程度论证了T-DXd序贯T-DM1模式的获益优越性。

 

 

当前，多项标准ADC治疗后序贯其他HER2 ADC的研究正在进行中，而暂无Trop-2 ADC序贯的数据，多种Trop-2 ADC为序贯治疗提供无限可能。

 

 

 

罗婷教授总结到，对于HER2 ADC方案进行序贯治疗，常规序贯方案成熟、新的序贯模式具有潜力。到底何种序贯方式为佳，只有实践才能出真知！而应用Trop-2 ADC进行序贯治疗，虽无直接证据、但有无限可能！

 

 

罗婷教授介绍到，当前临床Trop-ADC载荷多为一类药物—TOP1抑制剂，同类载荷易出现交叉耐药。对于同类载荷ADC耐药，更换不同靶点ADC进行序贯治疗或是一种不错的选择。2023年ASCO大会上，一项研究对于不同靶点ADC序贯模式进行了探索^[5]，35例患者在2014年8月至2023年2月期间接受了＞1次ADC，其中HR+/HER2-mBC 15例，TNBC 20例，HER2低mBC 24例。在开始第二个ADC治疗之前，患者接受了中位4线（范围2～12）的治疗。结果显示，似乎ADC 1治疗的PFS好于ADC 2，但该研究入组的患者样本量较小，对其结果须谨慎进行解读。

 

 

对于不同靶点ADC序贯，2023 SABCS大会上多项研究就HER2低表达晚期乳腺癌进行了初步探讨^[6-9]。Raghavendra真实世界研究发现先用T-DXd再用SG后更为有效，即ADC1 PFS/ADC2 PFS为7.6和5.5个月优于4.6和2.4个月。其余回顾性队列研究结果则表明在HER2低表达患者中，无论HR的状态，先用SG后再序贯T-Dxd更有效，其中先使用SG的PFS数值为4.9-8.3个月，而先使用T-Dxd的PFS数值为1.4-5.5个月。虽然从表象上来看，似乎SG序贯T-DXd更优，但也应看到其中也有研究结果展现出不一样的结论，且结果受到的影响因素也较多。

 

 

罗婷教授总结到，目前这些研究本身存在比较大的局限性：如样本量大小、患者异质性、患者选择和治疗存在偏移，同时中间穿插的治疗差异等，因此，研究结果会存在偏移。此外，由于研究结果的比较未调整基线患者受体状态或先前治疗线数，因此不能作为绝对证据。因此，目前尚不清楚首选哪种ADC为初治ADC，精准识别才是最终出路。同时，当ADC进入早期治疗后，晚期阶段的ADC序贯在“接”难逃。要想破解这一难题，还需要前瞻性大样本研究佐证最佳序贯方案。

 

 

当前，同靶点ADC或不同靶点ADC药物序贯需要进行个体化区隔，ADC1、ADC2何为首选尚不明确。基于当前的循证医学证据，只有实践最终会检验真理。未来已来，ADC序贯需更早布局。报告最后，罗婷教授用“大势所趋、时不我待、挥斥方遒、边走边爱”对讲课内容进行了总结。并且提到，ADC时代不再是A或B的排他选择，ADC之间的序贯模式将持续考验临床，终究会迎来“你方唱罢我登场，百花争艳次第开”的盛况。

 

参考文献

 

1、Janice M.Lu，et al.“Targeting HER2-positive metastatic breast cancer with ARX788，a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate in patients whose disease is resistant or refractory to T-DM1，and/or T-DXd，and/or tucatinib-containing regimens.”2022 ASCO.TPS1112

 

2、Vidula N，et al.“Trophoblast Cell Surface Antigen 2 gene(TACSTD2)expression in primary breast cancer.”Breast Cancer Res Treat.2022;194(3):569-575

 

3、André，Fabrice et al.“Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer(DESTINY-Breast02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial.”Lancet(London，England)vol.401，10390(2023):1773-1785.doi:10.1016/S0140-6736(23)00725-0

 

4、Sara A.Hurvitz，et al.“Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:Updated results of the randomized，phase 3 study DESTINY-Breast03.”2022 SABCS GS2-02.

 

5、Rachel Occhiogrosso Abelman.“Sequential use of antibody-drug conjugate after antibody-drug conjugate for patients with metastatic breast cancer:ADC after ADC(A3)study.”2023 ASCO 1022P

 

6、Akshara S.Raghavendra，et al.“Antibody-Drug Conjugates(ADCS）in EBreast Cancer:Real World Analysis of Outcomes.”2023 SABCS PS08-01.

 

7、F.Poumeaud，et al.“Efficacy of Sacituzumab Govitecan(SG）post Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）and vice versa for HER2-lowadvanced or metastatic breast cancer(MBC):a French multicenter retrospective study.”2023 SABCS PS08-02.

 

8、Abelman et al.“Sequencing Antibody-Drug Conjugate after Antibody-Drug Conjugate in Metastatic BreastCancer（A3 Study）:Multi-lnstitution Experience and Biomarker Analysis.”2023 SABCS PS08-03.

 

9、Huppert et al.“Multicenter retrospective cohort study of the sequential use of the antibody-drug conjugates(ADCStrastuzumabderuxtecan（T-DXd）and sacituzumab govitecan(SG）in patients with HER2-lowmetastatic breast cancer（MBC）.”2023 SABCS PS08-04.