编者按：激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占总体乳腺癌的七成，在内分泌治疗基础上，化疗、靶向治疗、新型抗体偶联药物（ADC）乃至免疫检查点抑制剂（ICI），为HR+晚期乳腺癌患者带来了丰富的治疗选择，同时也为临床实践带来了更多联合治疗的潜在组合。本期“曼话乳癌·ASCO特辑”中，大连医科大学附属第二医院李曼教授团队遴选了3项HR+晚期乳腺癌领域的ASCO最新研究，涉及CDK4/6i跨线治疗、新型ADC联合ICI、绝经前CDK4/6i+ET对比化疗等话题，可为临床实践提供更多有益思考。

 

 

CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已经成为HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）一线治疗和高危早期乳腺癌（EBC）辅助强化治疗的标准，post-CDK4/6i的治疗选择也越来越“精准”，我们可以依据“PIK3CA、AKT、PTEN、ESR1、BRCA1/2”等突变位点选择相应的靶向药物，但是考虑到CDK4/6抑制剂夯实的疗效数据和不同CDK4/6抑制剂的差异，对于那些没有条件检测突变或未检出可靶向的突变位点的患者，CDK4/6抑制剂的跨线治疗是一种可行的治疗选择。在这一领域，既往的MAINTAIN、PACE、PALMIRA三项研究结果“阴晴不定”，似乎在ET+CDK4/6i进展后更换ET+更换另一种CDK4/6i是更加合理的选择，但是也需要III期研究的证实。

 

 

postMONARCH研究是一项前瞻性、III期、随机对照研究，要求入组HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，绝经前或绝经后女性和男性患者均可以入组，患者晚期阶段应用AI+CDK4/6i初始治疗后疾病进展，或者辅助ET+CDK4/6i治疗中或治疗后疾病复发，且在晚期阶段没有接受过其他治疗。来自16个国家96家医学中心的368例符合入组标准的患者，1:1随机分组接受阿贝西利+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗，主要终点是研究者评估的PFS。

 

 

postMONARCH研究入组的患者62%左右存在内脏转移，几乎全部是在晚期阶段接受过CDK4/6i后进展，其中既往CDK4/6i治疗1年及以上的患者占70%左右，59%的患者既往应用的是哌柏西利，34%应用瑞波西利，8%应用阿贝西利，患者特征在两组之间是均衡的。

 

在发生251例PFS事件时进行的主要结果分析（Primary Analysis）显示，阿贝西利改善了HR+、HER2-ABC患者（在先前CDK4/6i+ET治疗中疾病进展）的PFS，发生PFS事件的风险降低27%（HR：0.73，95%CI：0.57-0.95），中位PFS分别为6.0个月vs 5.3个月，结果有统计学意义（P=0.02）。

 

 

在多个预先指定且临床相关的亚组如年龄、内脏转移亚组、肝转移亚组、骨转移亚组、不同既往CDK4/6i治疗时长（≥12个月或＜12个月）、既往应用不同CDK4/6i方面具有一致的获益趋势，交互检验中没有发现不能从阿贝西利跨线治疗中获益的亚组。

 

 

次要研究终点为BICR（独立评审委员会）评估的PFS，阿贝西利+氟维司群vs安慰剂+氟维司群中位的BICR评估PFS分别为12.9个月vs 5.6个月（HR 0.55，P=0.0004），阿贝西利的加入可以较氟维司群单药降低45%的疾病进展或死亡风险。研究者评估的ORR试验组和对照组分别为17%vs 7%，BICR评估的ORR分别为23%vs 8%。

 

 

在由320例接受ctDNA评估的关键生物标志物亚组中，无论是否存在ESR1突变，PIK3CA或AKT1或PTEN突变，均能从阿贝西利中获益。安全性与已知的阿贝西利情况一致，停药率低。

 

 

 

postMONARCH是第一个也是目前唯一在AI+CDK4/6i治疗进展后的III期临床研究，在氟维司群的基础上联合阿贝西利较氟维司群单药能够显著获益，可以说是为CDK4/6i的跨线治疗提供高质量的循证医学证据。对于这一研究可以看到一些“特别”之处：一方面在主要分析中，试验组和对照组的中位PFS分别是6.0个月vs 5.3个月，绝对获益仅为0.7个月，但是HR值（0.73）有统计学意义，因为在post-CDK4/6i的患者，疾病进展相对较快，mPFS点估计值可能受到影像评估时间间隔影响，更加不稳定，而HR估计值总结了整个观察期内的效应大小，更能够反映整段生存曲线的获益趋势，是更加可靠和有说服力的。另一方面，BICR评估的PFS分别为12.9个月vs 5.6个月（HR 0.55，P=0.0004），似乎要明显好于研究者评估，原文中也给出了相应解释，试验组中51%的患者由研究者评估为PD但是在BICR评估中没有确认PD，而作为删失数据，这可能是造成BICR评估结果有差异的原因，研究者评估和BICR评估不一致的现象在临床研究中也是比较常见。

 

 

对于AI+CDK4/6i进展后的HR+/HER2-乳腺癌患者，无论绝经前或绝经后，应用阿贝西利联合氟维司群都是切实可行的治疗选择之一，且这种治疗方案不受biomarker的影响，即无论是否存在ESR1突变、PIK3CA、AKT或PTEN突变，或那些没有条件进行基因检测、基因突变未知的患者，均能够从阿贝西利联合氟维司群的治疗中获益。

 

分析postMONARCH研究的亚组数据，结合既往的MAINTAIN、PACE、PALMIRA三项II期研究结果，在哌柏西利治疗后仅更换内分泌搭档而继续使用哌柏西利的模式并不可行，而哌柏西利进展后更换为阿贝西利或瑞波西利均能够使得患者继续从CDK4/6i中获益，postMONARCH研究中有33%的患者既往应用瑞波西利后进展，亚组分析显示这部分患者也与总人群具有一致的获益趋势，但似乎相比哌柏西利亚组获益有限，而MAINTAIN研究中仅2%的患者应用阿贝西利后进展，样本量较小无法进行准确评估，这也说明阿贝西利和瑞波西利的互相转换的疗效可能需要更多的研究数据佐证。

 

后CDK4/6i时代治疗选择越来越“精准”，在后线内分泌治疗的基础上，针对检出靶点的针对性治疗逐渐成为主流，对于存在PIK3CA突变的患者，可以选择PI3Ki抑制剂，如alpelisib，存在PIK3CA突变或AKT突变或PTEN突变的患者可以选择AKT抑制剂，如卡匹色替，存在ESR1突变的患者可以选择口服SERD的内分泌治疗，如elacestrant，合并胚系BRCA1/2突变的患者可以选择PARP抑制剂。在逐渐精准化的治疗模式下，对于那些没有检测到相应靶点或药物不可及的患者，CDK4/6抑制剂的跨线治疗也是一种有效、合理的治疗选择。

 

 

CDK4/6i+ET显著改善了HR+/HER2-乳腺癌的预后，但仍有25%～35%的患者无获益，且几乎所有患者最终均发生耐药，成为临床治疗的一大挑战。KEYNOTE-756和IMpassion031研究率先在HR+/HER2-乳腺癌中应用免疫治疗联合化疗并取得了成功。然而，对于免疫治疗获益人群和最佳拍档的探索始终没有统一的结论。戈沙妥珠单抗（SG，TROP2抗体偶联SN-38的ADC药物）可以导致DNA双链的断裂，理论上可以增强T细胞的作用。因此，在SG的基础上加入帕博利珠单抗（K药），有可能改善转移性HR+/HER2-乳腺癌的预后。

 

 

SACI-IO HR+研究是一项多中心、随机、开放标签的2期临床试验，是首个评估帕博利珠单抗与SG（一种针对TROP2的抗体药物偶联物，ADC）联合治疗在转移性HR+/HER2-乳腺癌中的疗效和安全性的临床研究。入组的患者为不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2--乳腺癌患者，已接受过至少一线内分泌治疗和最多一线化疗。排除了接受过拓扑异构酶I抑制剂ADC、伊立替康或PD-1/L1抑制剂治疗的患者。104例符合入组标准的患者，1:1随机分组接受SG联合帕博利珠单抗或SG单药治疗，主要终点是ITT人群PFS。

 

 

SACI-IO HR+研究入组的患者38.5%为PD-L1阳性（CPS≥1），但CPS≥10的患者仅7例，且两组的PD-L1阳性率存在差别（联合组38.5%vs单药组46.2%）。两组患者均有约2/3的患者在辅助或新辅助阶段接受过化疗，且50%的患者接受了过晚期一线化疗。两组肝转移患者的比例均高达80%。

 

在中位随访12.5个月时，SG联合帕博利珠单抗治疗组的中位PFS为8.12个月，SG单药治疗组为6.22个月，但两组之间的差异未达到统计学显著性（HR 0.81，95%CI：0.51～1.28，P=0.37）；ORR分别为21.2%和17.3%；OS数据尚不成熟，迄今只有26例，SG联合帕博利珠单抗治疗组和SG单药治疗组分别为18.52个月和17.96个月（HR 0.65，95%CI：0.33～1.28）。尽管在PD-L1阳性的患者亚组中观察到SG联合帕博利珠单抗治疗组的PFS（11.05 vs 6.68个月）和OS（18.52 vs 12.5个月）有所改善，但这些改善同样未达到统计学显著性。安全性与既往报告一致，未发现新的安全性信号。

 

 

 

SACI-IO HR+研究是首个评估帕博利珠单抗与SG联合治疗在转移性HR+/HER2-乳腺癌中的疗效和安全性的临床研究。这项II期研究设计之初并未筛选PD-L1表达水平，故只有40例CPS≥1和7例CPS≥10的患者纳入评估，样本量的局限或对结果造成一定影响。此外，本次汇报的OS数据成熟度为34%，仅有26例死亡事件发生，较短的随访时间导致尚未看到OS的获益差距。

 

根据目前的结果，从患者基线特征上来看，ER 1%-9%这部分类三阴性的患者占比极低（2.9%）；免疫治疗潜在获益（CPS≥10）的患者占比很低，仅为6.7%；前线使用过CDK4/6抑制剂的患者占比高达88.5%，比较贴合现在临床实践。从疗效上看，在总体人群中，SG联合帕博利珠单抗没有显示任何获益；在PD-L1阳性亚组，SG联合帕博利珠单抗的PFS绝对获益为4.4月余，OS绝对获益为6个月，疗效远优于PD-L1阴性人群，这提示免疫治疗获益的程度和CPS数值呈正相关。因此，本研究虽然在PFS上得到了阴性结果，而这并不影响在HR+/HER2-患者中筛选出真正对免疫联合治疗敏感的人群。通过增加样本量、延长随访时间，以及对于PD-L1人群特别是CPS≥10人群的关注，也给后续临床研究的设计提供了一些可以参考借鉴之处。

 

 

对于转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，基于CDK4/6的一线内分泌治疗毫无疑问应该是首选策略。但内分泌治疗进展以后，后线方案的选择百家争鸣。免疫治疗在HR+/HER2-乳腺癌患者中的尝试较少，但从其应用于三阴性乳腺癌的研究来看，之前的IMpassion130、KEYNOTE-355等研究均提示我们免疫治疗获益的前提是需要精准的筛选PD-L1阳性的患者。因此，对于HR+/HER2-乳腺癌这一类免疫治疗的“冷肿瘤”，通过免疫检查点抑制剂获益从既往研究和临床角度更需要对患者进行精准筛选。本次SACI-IO HR+研究结果证实，在这一人群中SG联合帕博利珠单抗并非一种普遍有效的治疗策略，但对PD-L1阳性的群体存在潜在获益。未来，需要进一步的研究来确定哪些人群可能从这种联合治疗中获益，除了PD-L1表达水平和最佳cut-off确定，TMB、TILs等指标或许也可以为联合治疗提供更多启示。

 

在内分泌治疗长足发展的当下，转移性HR+/HER2-乳腺癌患者获得了更好的获益和生存，临床上也从未停止对于这一人群继续探索的脚步。随着DB-04和TROPiCS-02研究结果的惊艳亮相，指南推荐T-DXd（HER2低表达）和SG应用于至少接受一线或以上化疗的转移性HR+/HER2-乳腺癌。2024年ESMO BC上公布的MORPHEUS-pan BC研究探索了SG联合阿替利珠单抗在PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌人群的疗效和安全性，取得了76.7%的ORR，12.2个月的PFS获益（HR 0.27）。本次SACI-IO HR+研究首次尝试将帕博利珠单抗与SG联合用于转移性HR+/HER2-乳腺癌人群，并在PD-L1阳性亚组中取得了4.4个月的PFS绝对获益和6个月的OS绝对获益，遗憾的是，数据结果没有统计学差异。未来，我们仍需关注PD-L1和TROP-2表达水平对疗效的影响，并探索SG耐药性的潜在机制。同时，我们还应该考虑如何结合其他新型药物，如针对ESR1突变的药物和靶向治疗，以改善转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗结果。

 

 

Ⅱ期Young-PEARL（KCSG-BR 15-10）研究在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，将哌柏西利联合内分泌治疗与化疗进行对比。研究成果在2019年ASCO年会首次公布了主要研究终点PFS分析结果。2024年ASCO大会上，该研究报道了延长随访至54个月的PFS及OS分析结果，为CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的应用提供了重要参考价值。

 

 

这项前瞻性、多中心、随机的Ⅱ期研究入组了绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌189例，最终纳入分析的患者共计178例。首诊晚期的患者，在入组前必须接受过他莫昔芬治疗。患者随机1:1分配接受CDK4/6抑制剂哌柏西利+依西美坦+亮丙瑞林或卡培他滨。主要终点为研究者评估的PFS；次要终点包括DCR、OS、AE、QoL和生物标志物。

 

 

 

Young-PEARL研究入组晚期一线治疗患者占（50%）晚期二线治疗患者占（33%），晚期接受过一线化疗的患者占20%左右，94%患者仅接受过他莫昔芬的内分泌治疗且所有患者未使用过AI。其他患者基线情况见下图。

 

 

 

中位随访时间为54个月。主要终点分析显示，哌柏西利联合内分泌治疗组较卡培他滨组有获益，中位PFS分别为19.5月vs 14.0月（HR 0.744，95%CI：0.567～0.975，P=0.0357）。PFS亚组分析观察到相似的结果趋势。对于既往未行晚期一线化疗亚组，试验组PFS同样显著优于卡培他滨组；而既往接受晚期一线化疗亚组，试验组与卡培他滨组相比并无显著获益，提示CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗疗效更优。

 

 

本次ASCO大会首次报道了该研究的OS结果，哌柏西利联合内分泌治疗组的中位OS为54.8月vs 57.8月（HR 1.021，95%CI：0.689～1.511，P=0.919）。各个亚组的OS分析结果趋势与总体人群一致。OS多因素分析结果显示，疾病进展后使用CDK4/6抑制剂可显著降低疾病进展或死亡风险（HR 0.057，95%CI：0.003～0.938）。卡培他滨组后续使用CDK4/6抑制剂的比例26.8%，而哌柏西利联合内分泌治疗组后续CDK4/6抑制剂的比例仅为5.6%。本研究同时对疾病进展后未使用CDK4/6抑制剂治疗的人群进行了OS分析，结果显示这部分患者中，哌柏西利联合内分泌治疗组患者OS数值上优于化疗组：49.0月vs 38.8月（P=0.065），以上两点提示可能后续治疗的疗效会影响患者整个OS的评估结果。

 

 

疾病进展后，卡培他滨组患者最多使用内分泌治疗作为的后续治疗方案（80.3%），而哌柏西利联合治疗组后续治疗更多使用化疗方案（63.4%），使用内分泌治疗的患者比例仅为28.2%。

 

安全性分析显示，哌柏西利联合内分泌组的最常见的血液学毒性为中性粒细胞减少（任意级别发生率分别为：65.2%vs 27.9%）；卡培他滨组主要表现为手足综合征（2.2%vs 79.1%）。

 

 

 

Young-PEARL（KCSG BR 15-10）研究是第一项仅纳入绝经前女性患者，并评估CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗对比单药卡培他滨治疗的研究。2019年报道的结果显示，在绝经前ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，哌柏西利联合依西美坦和卵巢功能抑制剂相比于卡培他滨可以带来有临床意义的PFS获益。

 

2024年ASCO报道的延长随访数据结果PFS趋势与既往结果类似，并新报道了OS结果（54.8月vs 57.8月，HR 1.021，95%CI：0.689～1.511）。虽然我们很遗憾地看到OS结果并未呈现显著获益，但是对于HR+/HER2-晚期患者的一线治疗评估，OS的获益需要结合多个维度看待：首先，亚组结果提示晚期未接受化疗的患者哌柏西利联合内分泌治疗PFS获益较大。尽管两组人群OS没有差异，但在目前精准靶向药物和新型内分泌药物日新月异的快速开发下，我们应该本着尽量延长患者每次治疗的PFS，尽早使用CDK4/6抑制剂，为患者争取更多的时间得到更多新药治疗的机会。

 

本次数据还报道了治疗进展后下一线治疗的类型及患者比例、获益情况。哌柏西利联合内分泌组多数患者进展后并未继续使用内分泌治疗方案，而选择了化疗方案；相反，卡培他滨组患者进展后多数选择了内分泌联合治疗方案，例如CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。排除疾病进展后使用CDK4/6抑制剂治疗的干扰因素，仅对后线未接受CDK4/6抑制剂治疗的患者进行OS分析发现：哌柏西利联合内分泌治疗的OS获益趋势相比总体人群更加明显。这一结果提醒我们，后续治疗方案的选择对于患者总体获益的影响是巨大的，对不同药物的进行合理的“排兵布阵”，是最大化HR+/HER2-晚期患者生存获益的关键所在。

 

OS的获益是多线治疗疗效的总和，而当实现了每一个PFS的获益之后，自然也就实现了OS的获益。在新药发展日新月异的时代，OS是否能体现第1个药物的疗效值得思考，尤其是对晚期预后较好、会经历多线治疗的肿瘤。