编者按：乳腺癌治疗领域近年来取得显著进展，特别是HER2低表达人群的治疗探索。此前，DESTINY-Breast04（DB-04）研究已证实，与医生选择的化疗（TPC）相比，T-DXd能够显著改善HER2低表达晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。DESTINY-Breast06（DB-06）研究则进一步探索了T-DXd在更前线治疗及在HER2-ultralow人群的潜力。在刚刚结束的2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2024）中，DB-06研究的最新数据引起了广泛关注。《肿瘤瞭望》特邀广东省人民医院王坤教授，就DB-06研究的关键数据进行解读，并探讨其在临床应用的前景。

 

 

T-DXd（n=436）vs.TPC（卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇，n=430）

 

△DB-06研究设计

 

T-DXd组患者的PFS相较于TPC组显著延长5.1个月，疾病进展或死亡风险降低38%（13.2 vs.8.1个月；HR 0.62，95%CI：0.51～0.74，P＜0.0001）。

 

△HER2低表达人群的PFS数据

ITT人群的PFS结果与HER2低表达人群基本一致（13.2 vs.8.1个月；HR 0.63，95%CI：0.53～0.75，P＜0.0001）。

 

△ITT人群的PFS数据

截至分析时，OS数据尚未成熟。但与TPC组相比，T-DXd组在HER2低表达人群（HR 0.83，95%CI：0.66～1.05）和ITT人群（HR 0.81，95%CI：0.65～1.00）中，均已显示出OS获益的趋势。HER2低表达和ITT人群分别有20.1%和17.9%的TPC组患者在停药后接受了T-DXd治疗。

 

△HER2低表达和ITT人群的OS数据

T-DXd组HER2-ultralow患者的PFS相较于TPC组延长了4.9个月（13.2 vs.8.3个月，HR 0.78，95%CI：0.50～1.21），12个月OS率也更高（84%vs.78.7%；HR 0.75，95%CI：0.43～1.29）。与TPC相比，T-DXd对HER2-ultralow患者PFS的改善与HER2低表达患者的结果一致。

 

△探索性分析生存数据

亚组分析显示，不同年龄组、不同HER2状态、既往接受过CDK4/6抑制剂治疗、无论是否接受过紫杉醇治疗、无论晚期阶段内分泌治疗线数、不同内分泌治疗耐药程度、接受何种TPC化疗方案、无论是否存在肝转移，患者均可从T-DXd治疗中得到PFS获益，但仍需积累更多事件数量。

 

△亚组分析结果

与TPC相比，T-DXd在HER2低表达、ITT、HER2-ultralow人群中均显示出良好的的抗肿瘤活性，确认的ORR分别达到56.5%、57.3%和61.8%。

 

△两组患者抗肿瘤活性对比

经过中位11.0个月的T-DXd治疗和中位5.6个月的TPC治疗，两组分别有40.6%和31.4%的患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAE）。T-DXd组49例（11.3%）出现药物相关间质性肺病/肺炎，且多为1～2级（43/49），≥3级仅有6例（1.4%）。

 

△DB-06研究两组患者总体安全性对比

 

 

DB-04研究是乳腺癌HER2低表达领域首个成功的Ⅲ期研究，纳入了HR+和HR-HER2低表达（IHC 1+，IHC 2+/ISH-）、内分泌难治及1-2线化疗后的转移性乳腺癌患者。DB-04研究显示，T-DXd在该人群展现出了极大的疗效优势，全人群PFS和OS均获得了统计学和临床上的极大改善。由于DB-04研究是T-DXd在HER2低表达领域的第一个Ⅲ期研究，线数相对靠后，要求在应用T-DXd前至少有一线化疗，给T-DXd的应用带来一定限制。DB-06研究则是在DB-04基础上，集中于主要人群HR+乳腺癌进行了进一步探索，主要有以下两点差别：

 

1）相比DB-04线数提前，纳入晚期未化疗的患者，包括晚期一线CDK4/6i+ET 6个月内进展、或晚期至少2线ET的患者（若开始辅助内分泌治疗24个月内复发则算作一线治疗）

 

2）除HR+HER2低表达（IHC 1+，IHC 2+/ISH-）人群外，纳入HR+HER2 ultralow（IHC 0但伴膜染色）人群。目前，2024 CSCO-BC指南将HER2 IHC 0定义为：无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱细胞膜染色。这其中IHC 0伴有膜染色的患者，被纳入了DB-06研究（中心实验室评估），我们暂称之为“ultralow”人群。对于这部分人群，早在2021年SABCS公布的2期Daisy研究中就发现T-DXd存在一定的疗效，但当时样本量较小，本次DB-06共入组了153例ultralow患者，且为提前预设的亚组，证据力度更强一些。

 

 

1）晚期一线CDK4/6i联合内分泌治疗6个月内快速进展患者

 

对于晚期HR+HER2低表达患者，优先内分泌为基础的治疗是原则，目前CDK4/6i联合ET已成为一线治疗的标准方案，但有部分患者会发生快速进展，这种患者后续从ET中再次获益的可能性较小，因此在二线即可考虑更换为非ET的方案。DB-06中入组了66例（约10%）的一线CDK4/6i联合ET 6个月内进展的HER2低表达患者。

 

在HER2低表达患者PFS亚组分析中，这部分人群被包含在晚期仅接受过一线治疗的亚组和原发耐药亚组中。对于晚期仅接受过一线治疗的患者，亚组分析显示中位PFS为15.2 vs.8.0个月，HR为0.45（95%CI：0.27～0.72），相比化疗T-DXd的PFS获益非常明显。而对于原发耐药亚组，HR为0.56（95%CI：0.40～0.78），也低于总的HER2低表达人群。

 

2）两线内分泌±靶向治疗经治患者

 

对于一线内分泌联合CDK4/6i治疗敏感的人群，目前国内外各大指南均推荐再接受一线内分泌±靶向治疗，如有PI3K-AKT-mTOR通路突变的患者可考虑PI3K、AKT抑制剂等联合内分泌治疗，也有其他选择，两线内分泌治疗后则通常考虑切换到化疗方案。DB-06入组的主要是这部分人群，且亚组分析显示T-DXd相比化疗同样获益，中位PFS分别为13.1 vs.8.3个月(HR 0.69，95%CI：0.55～0.86)。

 

DB-06中还包含了部分辅助内分泌治疗2年内复发的患者，对于这部分人群，也考虑了再一次内分泌±靶向治疗后才入组DB-06，充分体现了国际上内分泌治疗优先的原则。这部分患者被包含在晚期一线治疗经治亚组中，进行了PFS的亚组分析，结果显示PFS获益与总人群一致。

 

值得一提的是，对于该治疗路径，早在本次ASCO DB-06公布之前，凭借T-DXd在DB-04中相比化疗的优异疗效，2023版的ESMO-BC指南就已经按一线CDK4/6i联合内分泌治疗的PFS长短，在一线或二线内分泌联合靶向治疗后，直接推荐ADC治疗（如为HER2低表达则推荐T-DXd，HER2 0则推荐SG）。DB-06的结果公布，更是夯实了HR+HER2低表达患者一二线内分泌治疗后T-DXd的地位。2024 CSCO-BC指南在一线CDK4/6i联合内分泌治疗后，同时推荐了靶向联合内分泌治疗和T-DXd治疗（HER2低表达人群），DB-06结果公布，也为如何做出二线治疗选择提供了一定的依据。

 

△ESMO-BC指南相关治疗路径

 

 

从DB-03到DB-04，T-DXd将抗HER2治疗的边界不断拓展，从传统的HER2阳拓展到HER低表达，DB-06又在HER2-ultralow人群进一步探索，且结果另人惊喜：中位PFS延长了4.9个月（13.2 vs.8.3个月），获益趋势和HER2低表达人群一致。该人群虽然是预设亚组，但在统计学设定上仅为探索性终点，HR 0.78，95%CI：0.50～1.21，未行统计假设检验，其统计学显著性不明确，还需要扩大样本量进行验证。ITT人群的PFS和OS为次要终点，且分配了a值，后续还需等待OS的成熟和FDA的获批情况。若FDA获批ITT人群，则对于HER2-ultralow人群也可推荐在1-2先内分泌治疗后优先使用T-DXd。

 

此外对于HER2-ultralow的报告，病理诊断上也需要提前重视和准备起来。既往的HER2判读标准主要是为了传统的抗HER2治疗，将HER2阳的人群区分出来所设定，ultralow人群目前混杂在IHC 0中，无法被临床识别，在IHC 0报告中，注明是否伴有膜染色及相应的细胞比例，是下一步要做的。

 

也有另一种观点，HR+人群中HER2低表达及ultralow患者占比达到80%～90%，且HER2低表达/ultralow的时间和空间异质性都很强，是否还有必要区分HER2低表达/ultralow？这点值得未来更多数据和研究来探索证实。目前而言，出于临床治疗的证据需要，将HER2-ultralow进行区分还是有必要的。值得欣慰的是，我们医院的病理科已经做到了这一点，在HER2的常规报告中会同时报告有膜染色细胞的比例，给了我们临床比较全面的指导信息。

 

 

DB-06研究是新一代抗HER2 ADC药物T-DXd在DB-04研究基础上，在HR+HER2低表达和HER2-ultralow人群的进一步尝试。与化疗相比，T-DXd在更前线的HR+HER2低表达转移性乳腺癌患者中显示出具有统计学意义和临床意义的PFS获益，且HER2-ultralow人群与HER2低表达人群获益一致。

 

依据和结合DB-06，在HR+HER2低表达人群，我们可以参考最新版的ESMO-BC指南及CSCO-BC指南，更精准的选择治疗方案：一线CDK4/6i联合内分泌治疗6个月内快速进展的患者，及时切换到T-DXd治疗，而一线PFS大于6个月的患者，则在二线内分泌±靶向治疗后切换到T-DXd治疗。对于HER2-ultralow人群，DB-06也给与了明确的信号和启示可以从T-DXd的治疗中获益，期待对于该人群的更多消息。

 

参考文献

 

[1]Giuseppe Curigliano，Xichun Hu，Rebecca Alexandra Dent，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)in patients(pts)with hormone receptor-positive(HR+)，human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC)with prior endocrine therapy(ET):Primary results from DESTINY-Breast06(DB-06).ASCO 2024;Abstract LBA 1000.

 

[2]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690

 

[3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024.

 

[4]Véronique Diéras，Elise Deluche，Amélie Lusque，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)for advanced breast cancer patients(ABC)，regardless HER2 status:A phase II study with biomarkers analysis(DAISY).SABCS 2021;Abstract PD8-02.

 

[5]G Curigliano，L Castelo-Branco，A Gennari，et al.ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline.Ann Oncol 2021;32(12):1475-1495，ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.1 May 2023.