1020——ACE-Breast-02:A pivotal phase II/III trial of ARX788，a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate(ADC)，versus lapatinib plus capecitabine for HER2+advanced breast cancer(ABC).^[2]

 

ARX788是一种新型抗HER2抗体-药物偶联物（ADC），通过特定位点与强力细胞毒性微管蛋白抑制剂Amberstatin 269偶联而成。2024 ASCO大会上，我们报告了在基于曲妥珠单抗治疗进展的患者中进行的无缝II/III期试验（ACE-Breast-02）的中期结果。

 

ACE-Breast-02在中国85个中心进行，针对HER2+（FISH+或IHC3+）晚期乳腺癌（ABC）患者。先前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的不可切除或转移性乳腺癌患者被按1:1的比例随机分配，接受ARX788（1.5 mg/kg，静脉注射，每三周一次）或拉帕替尼联合卡培他滨（LC，拉帕替尼1250 mg，每日一次；卡培他滨1000 mg/m2，每日两次，第1～14天，每三周一次）治疗，根据先前的化疗线数（0～1与＞1）和内脏转移（有与无）进行分层。ARX788治疗前未采取任何预防性措施。主要终点是由BIRC评估的PFS。

 

 

截至2022年12月21日，共有221名患者被随机分配接受ARX788治疗，220名患者接受LC治疗，共发生了240起PFS事件。中位随访11.14个月，根据BIRC的评估，ARX788组的中位PFS为11.33个月，而LC组为8.25个月（HR 0.64，P=0.0006）。

 

 

任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）分别发生在98.6%（217/220）和99.1%（213/215）的患者中。两组中3-5级的TRAEs相似（分别为41.4%和40.0%），最常见的是视力模糊（12.3%）、干眼症（9.1%）、角膜病变（5.9%）和间质性肺病（5.9%）与ARX788相关，而手足综合征（18.1%）、低钾血症（5.1%）、腹泻（4.2%）与LC相关。

 

 

71名患者（32.3%）在使用ARX788后出现了间质性肺病，主要是1级或2级（26.8%），其中3名（1.4%）可能与药物相关的死亡有关。164名患者（74.5%）出现了与ARX788相关的眼部事件，主要是1级或2级（55.5%），没有出现4级或5级眼部事件。

 

 

 

胡夕春教授：在本届ASCO大会上，我们团队的一项研究入选了快速口头报告“摘要号：1020——ACE-Breast-02:A pivotal phase II/III trial of ARX788，a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate（ADC），versus lapatinib plus capecitabine for HER2+advanced breast cancer（ABC）”。ARX788是一种新型抗HER2抗体-药物偶联物（ADC），通过特定位点与强力细胞毒性微管蛋白抑制剂Amberstatin 269偶联而成，药物抗体比（DAR值）稳定在2左右。

 

 

ARX788在晚期乳腺癌中的I期临床试验结果显示^[3]，该药物对于HER2阳性乳腺癌患者有较好的治疗疗效，在1.5mg/kg每三周一次的推荐剂量组中客观缓解率达到65.5%，mPFS达17.02个月。此次大会上，我们报告了基于曲妥珠单抗治疗进展的患者中进行的无缝Ⅱ/Ⅲ期试验的中期结果。

 

在该项研究中，我们首先入组了160例患者，完成4个周期时患者访视后并对该临床试验能否继续招募患者进行了评估，直到达到440例患者的入组量。而在实际临床研究开展过程中，我们共入组了441例患者。结果显示，ARX788组的中位PFS为11.33个月，而LC组为8.25个月（HR 0.64，P=0.0006）。该研究结果提示，ARX788能够降低HER2阳性晚期乳腺癌患者36%的疾病进展风险。记得当时我们设计该临床试验时，我国HER2阳性晚期乳腺癌患者二线标准治疗方案还是卡培他滨+拉帕替尼，但随着治疗方案的变化，如今该方案已经不再是标准治疗了，这也是我们的临床试验未争取到口头报告，只争取到大会快速口头报告的原因之一。

 

由于ARX788采用了新的技术，因此其在血液中游离药物浓度非常低，该药物带来的胃肠道毒性、血液系统毒性相较于其他ADC药物也较低。此外，该药物在使用前不需要给予任何的预防措施（如止吐药物等）。其最常见的毒性是肝脏毒性，但是临床试验中患者出现的级别较低。值得我们特别关注的不良反应中，间质性肺病主要发生在治疗4个月以后，但总体来说可防、可控。眼毒性出现时间较早（三个月内），因此，在药物应用早期我们应对患者进行眼毒性相关宣教。

 

▌参考文献：

 

1、Xichun Hu，et al.LEONARDA-2:Lerociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in HR+/HER2-advanced or metastatic breast cancer.2024 ASCO abstract 1052

 

2、Xichun Hu，et al.ACE-Breast-02:A pivotal phase II/III trial of ARX788，a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate(ADC)，versus lapatinib plus capecitabine for HER2+advanced breast cancer(ABC).2024 ASCO abstract 1020.

 

3、Zhang J，et al.Phase I Trial of a Novel Anti-HER2 Antibody-drug Conjugate，ARX788，for the Treatment of HER2-positive Metastatic Breast Cancer[published online ahead of print，2022 May 26].Clin Cancer Res.2022;clincanres.0456.2022-2-11 09:49:17.170.doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-045