编者按：随着医学研究的不断进步，三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗策略也在不断进展中。2024年6月14~16日在浪漫之都大连举办的星海医学论坛第五届肿瘤综合治疗学术会上，多项针对TNBC治疗的ASCO重要研究，其中铂类、新辅助治疗模式、强化辅助治疗以及免疫和ADC在（新）辅助治疗中的应用等，吸引了大会专家们的热切关注。《肿瘤瞭望》特邀北京医院华彬教授、空军军医大学西京医院张聚良教授、浙江大学医学院附属第二医院陶思丰教授、中山大学肿瘤防治中心刘慧教授就这些最新的研究进展进行深入探讨。

 

华彬教授：在三阴性乳腺癌的治疗领域中，含铂方案在新辅助治疗的应用已经得到了广泛的研究和认可。尤其是在今年的韩国PEARLY研究中，我们观察到了这一方案在新辅助治疗和术后辅助治疗患者中的显著效果。该研究不仅涵盖了新辅助治疗患者（约占总体的2/3），也包括了术后辅助治疗患者（约占总体的1/3）。在新辅助治疗组中，含铂方案在标准治疗的基础上进一步提高了患者的完全病理缓解（pCR）率。在整体患者中，五年无事件生存期（EFS）有了大约7.2%的绝对值改善。尽管在总生存方面，PEARLY研究的P值处于临界状态，但绝对获益仍有3.7%，这体现了含铂方案在乳腺癌治疗中的潜在价值。该研究的重大意义不仅在于新辅助治疗领域，还体现在术后辅助治疗领域，为三阴性乳腺癌早期患者提供了新的治疗方向。

 

△Ⅲ期PEARLY研究的主要终点EFS

 

△Ⅲ期PEARLY研究的次要终点OS

 

与之前的GeparSixto研究和BrighTNess研究相比，这些研究同样在新辅助治疗过程中采用蒽环紫杉类药物基础上增加含铂方案，均显示出了提高pCR率和改善五年EFS的积极结果。然而，在总生存方面的统计学改善数据相对较少。然而，值得注意的是，2022年的TMC（Tata Memorial Centre）研究在双终点（pCR和EFS）上都取得了阳性结果，包括次要研究终点总生存期（OS）也有显著改善。该研究的亚组分析显示，在小于50岁的患者中，这种获益更为显著。

 

△TMC研究：铂类方案的pCR率显著更高

 

△TMC研究：ITT人群中的EFS

 

△TMC研究不同年龄亚组的病理缓解情况

 

在当前免疫治疗创新的时代背景下，含铂方案也在新辅助治疗领域中占据了重要地位，如Keynote-522研究所展示的。随着相关指南的颁布和数据的不断积累，含铂化疗方案在新辅助治疗领域得到了广泛认可。我们期待未来在术后辅助治疗领域也能有更多的开拓性数据，为三阴性乳腺癌患者带来新的治疗方案，从而改善患者的预后。

 

张聚良教授：随着对乳腺癌认识的加深，越来越多的靶点药物和免疫治疗在临床实践中受到关注。然而，要确定这些新药是否能在常规临床实验中应用，需要大型临床试验的证据支持。传统的临床试验流程，即从Ⅱ期到Ⅲ期，耗时较长。I-SPY平台的设计就是为了解决这一问题，它允许同时评估多种不同的治疗策略在患者身上的效果，可以加速乳腺癌治疗策略的筛选过程。通过该平台的机制，可以预测每个治疗策略的潜在效果，即预测pCR值。如果某个治疗策略的pCR值超过统计学阈值，那么它在后续的三期临床研究中将有高达约85%的概率取得优效结果。

 

自2010年以来，I-SPY已经评估了23种药物，其中10种达到了“毕业标准”，成功进入后续研究阶段。该平台在I-SPY 2.2研究中还引入了一个重要的概念——反应预测亚型（RPS），它结合了基于表达的免疫、DNA修复缺陷（DRD）和管腔标志物以及激素受体（HR）和HER2等分子标志物，对患者进行新的分型。在升级版的I-SPY 2.2研究中，这一RPS分型得到了进一步的验证。I-SPY 2.2采用了顺序多任务随机试验（Sequential Multiple Assignment Randomized Trial，SMART）设计，将研究分为3个阶段。A阶段接受不含化疗的新型药物（减法），如果达到“预测残存肿瘤负荷（Predicted Residual CancerBurden，preRCB）”（preRCB是通过功能磁共振成像的体积变化和穿刺活检来确定的），则提前进行手术，达不到preRCB则进入B阶段；B阶段会根据疗效预测亚型（RPS），在原有新型药物基础上联合紫杉（第一次加法），同样达到preRCB则可手术，否则进入C阶段；C阶段则进行第二次加法，联合AC进行挽救性化疗，以确保患者的治疗不会中断。

 

△I-SPY2.2研究设计及RPS分型

 

在今年的ASCO会议报道中，基于I-SPY 2.2平台上的两项研究引人注目。其中一项研究发现，单独使用Dato-DXd作为新辅助治疗后，有32%（33例）的患者能够跳过传统化疗进行手术，但未达到统计学阈值，因此未能进入III期临床试验。而另一项研究中，当Dato-DXd与度伐利尤单抗联合使用时，对于免疫阳性（Immune+）亚型的患者，A阶段后的模型pCR高达65%，这是一个非常积极的结果。

 

△不同分子分型患者接受Dato-DXd治疗的pCR

 

△不同分子分型患者接受Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗的pCR

 

这些研究不仅验证了RPS分型的有效性，还为未来的临床试验设计提供了新的思路。随着研究的深入，我们有望更精准地划分乳腺癌的治疗亚型，为患者提供最优的治疗方案，实现治疗的升级或降级，从而提高患者的治愈率和生存质量。

 

陶思丰教授：在ASCO会议上，A-BRAVE研究针对三阴性乳腺癌患者，在辅助治疗（包括新辅助或辅助治疗）结束后，进行了一项为期一年的免疫检查点抑制剂强化治疗，具体使用了阿维鲁单抗。这一研究为我们揭示了免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌治疗中的潜力。例如，目前阿帕替尼在新辅助和辅助后续治疗中，对患者的无病生存期（DFS）显示出一定的益处。然而，众多其他免疫检查点抑制剂的研究结果却参差不齐，既有阳性结果也有阴性结果，这使得我们对免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌早期治疗中的效果持保留态度。每个研究的结果都需要仔细评估。

 

A-BRAVE研究目前的结果显示，在高危三阴性乳腺癌患者辅助治疗结束后，额外一年的阿维鲁单抗治疗并未显著改善患者的DFS，尽管有5.1%的数值差异，但在统计学上并未达到显著差异。然而，在次要研究终点上，该治疗在总生存期（OS）上显示出34%的死亡风险获益，这为我们提供了一丝希望。当然，该研究后续还将进行更深入的分析，以进一步探索PD-L1阳性表达水平与治疗效果之间的关系，但目前这部分数据尚未公布。

 

△A-BRAVE研究：ITT人群和队列B的DFS

 

△A-BRAVE研究：ITT人群和队列B的OS

 

随着后续研究的深入和随访时间的延长，我们期待A-BRAVE研究能够提供更多关于免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌治疗中效果的信息。然而，在目前阶段，由于该研究的初步结果并未明确显示DFS的显著获益，我们在临床实践中对于在辅助治疗后使用免疫检查点抑制剂作为强化治疗的决策持谨慎态度。我们仍将依据现有证据，对三阴性乳腺癌的辅助治疗进行个体化选择，如考虑使用卡培他滨的强化治疗或其他针对特定突变患者的免疫治疗策略。

 

尽管如此，A-BRAVE研究为我们提供了一个方向，让我们看到了免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌治疗中的潜力和希望。我们期待未来更多深入的研究能够进一步揭示其疗效和机制，为三阴性乳腺癌患者带来更多治疗选择和希望。

刘慧教授：早期乳腺癌的新辅助治疗与晚期乳腺癌的解救治疗在治疗目的上存在显著差异。新辅助治疗的主要目标是实现治愈，这意味着在治疗过程中，我们必须尽量避免因新辅助治疗导致的严重不良事件，这些事件可能会使患者失去手术治疗的机会，甚至危及生命。随着Keynote-522研究的结果公布，帕博利珠单抗已被批准用于早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗，这增加了临床中该药物的应用频率。

 

与化疗相比，免疫治疗相关的不良事件整体发生率较低，患者的耐受性也相对较好。然而，免疫治疗具有其独特的特点，如涉及的器官较多、隐匿性强、直接证据较少，且严重不良事件导致的死亡率较高。因此，临床医生在应用新辅助免疫治疗时，必须熟悉免疫治疗相关的不良反应及其管理策略。在临床应用中，应严密监测患者情况，仔细评估，以实现早发现、早治疗。目前，国内已有相关的专家共识和CSCO指南，为免疫治疗相关不良反应的管理提供了推荐。

 

总体而言，我们的管理策略应以预防为主。在治疗开始前，应仔细评估患者的状态，以确定其是否适合接受免疫治疗。一旦发生免疫相关的不良事件，应准确分级并给予适当的治疗。我们的目标是实现全程管理，确保患者在接受新辅助免疫治疗时能够获得最佳的治疗效果，同时降低不良事件的风险。

张聚良教授：确实，正如刘慧教授刚才提到的，对于早期三阴性乳腺癌，我们在安全性管理方面的要求可能会比晚期更为严格。这是因为，特别是像陶教授之前提到的免疫治疗，以及我们目前在辅助阶段是否使用的问题，都需要我们谨慎考虑。在这个阶段，我们既要着眼于疾病的治愈，也要高度重视治疗的安全性。也就是说，即使患者不接受某项治疗，他们也可能有治愈的机会。然而，一旦加入这项治疗，我们就必须仔细权衡其带来的利弊。因此，在这个时候，我认为对副反应的关注度可能会更高。这是我们临床医生在临床实践中最为关注的一个重点。

 

华彬教授：关于早期和晚期乳腺癌的治疗，正如刚才两位教授所提到的，我们关注的重点确实有所不同。作为外科医生，我们深知，不能容忍那些本可以通过手术获得治疗机会的患者，在经历我们的治疗后，出现严重的器官功能障碍甚至死亡。因此，在临床实践中，当涉及免疫治疗时，我们必须在治疗之初就与患者深入沟通，强调治疗过程中需要特别关注的事项。

 

在每个治疗周期开始前，我们都应格外留意患者的反应和可能出现的问题。只有临床医生充分重视这些问题，免疫检查点抑制剂在临床应用中的效果才能更为显著且顺利。毕竟，目前已有大量数据证实，这种治疗方法对于早期三阴性乳腺癌患者确实能够带来长期的生存获益。我们不能因为担心风险就拒绝为患者使用这种治疗方法，但也不能因为大意而认为使用后就不需要再进行管理。我们必须做好全面的治疗管理，确保患者能够获得最佳的治疗效果，同时尽可能降低潜在的风险。