2024年7月5-7日，2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Beast of ASCO?2024 China（BOC/BOA）在广州盛大举行。6日的“Current Standard Practice after ASCO 2024”专场，江苏省人民医院殷咏梅教授从HER2阳性乳腺癌、HR阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、抗体偶联药物（ADC）新药与新组合四个方面的热点问题出发，对2024 ASCO后的乳腺癌标准诊疗方法予以解读，指引了当下的诊疗策略和后续探索方向。现整理如下，以飨读者。
编者按：2024年7月5-7日，2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Beast of ASCO®2024 China（BOC/BOA）在广州盛大举行。6日的“Current Standard Practice after ASCO 2024”专场，江苏省人民医院殷咏梅教授从HER2阳性乳腺癌、HR阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、抗体偶联药物（ADC）新药与新组合四个方面的热点问题出发，对2024 ASCO后的乳腺癌标准诊疗方法予以解读，指引了当下的诊疗策略和后续探索方向。现整理如下，以飨读者。
HER2+乳腺癌：从“别无选择”到“如何选择”
目前HER2阳性晚期乳腺癌（MBC）的治疗主要根据曲妥珠单抗（H）是否敏感分层。随着大分子单抗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、ADC的涌现，临床选择日益丰富，殷咏梅教授在HER2阳性MBC领域主要探讨了新的药物组合方案以及对HER2+/HR+患者去化疗的问题。
既往HER2CLIMB-02研究显示恩美曲妥珠单抗（T-DM1）+图卡替尼较安慰剂改善经治HER2阳性MBC患者中位无进展生存期（mPFS=9.5个月vs 7.4个月，HR 0.76，P=0.0163），确证了ADC+TKI的可行性[1]。而ADC+帕妥珠单抗是否可行？2024 ASCO公布的DESTINY-Breast07队列研究初步探索了德曲妥珠单抗（T-DXd）+帕妥珠单抗的可行性，对HER2阳性晚期MBC患者，T-DXd+帕妥珠单抗（P）客观缓解率（ORR）为84%，T-DXd单药为76%，初步显示了疗效成果。安全性方面，T-DXd+帕妥珠单抗腹泻和贫血的发生率提升，多为1-2级；≥3级不良事件（AE）发生率较T-DXd单药组提升10%；间质性肺病（ILD）提升5%[2]。
图1.DESTINY-Breast07研究设计及疗效结果
此外，如DESTINY Breast-09、SHR-A1811-Ⅲ-307等更多验证ADC+帕妥珠单抗可行性的Ⅲ期临床研究正在进行，值得期待。
在现有抗HER2治疗基础上，优化化疗搭配也是探索方向之一。艾立布林作为新型的软海绵素类微管动力学抑制剂，已在中国和美国批准用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。2024 ASCO的JBCRG-M06研究显示，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗（HP双靶）联合艾立布林较HP联合紫杉类一线治疗HER2阳性MBC非劣效成立，耐受性更优，或将成为新的标准治疗方案[3]。
图2.JBCRG-M06研究的PFS结果
在对HER2+/HR+去化疗方面，SYSUCC-002研究珠玉在前，H+内分泌治疗（ET）一线应用的mPFS达19.2个月，证实了与H+化疗的非劣效性[4]，并推动《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》（CSCO BC指南）更新，推荐对肿瘤负荷小(转移数目≤2个)、无疾病间隔（DFI）>24个月的HER2+/HR+乳腺癌患者可考虑靶向+内分泌治疗。如今，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已是HR+乳腺癌首选治疗药物之一。2024 ASCO公布的PATRICIA研究队列C对Luminal型MBC患者展开了CDK4/6i+H+ET的探索，结果表明哌柏西利+H+ET较医生选择的治疗方案（TPC）在＞2线MBC患者中取得mPFS获益，为9.1个月vs 7.5个月（HR=0.52，p=0.03）。安全性方面血液学毒性有所增加，疼痛、呕吐发生率较低[5]。
图3.PATRICIA研究PFS结果
因此，当前对于HER2阳性乳腺癌一线治疗，仍应优选THPy和THP方案，若患者紫杉类治疗失败，则可考虑艾立布林。T-DXd和A1811等新药的一线治疗研究正在进行中，“ADC+”方案是否可以前移，有待更多数据进一步评估优化。而对于HR+/HER2+患者的强化内分泌、去化疗方面，可以考虑PAM50等方式遴选优势人群，另有更多一线治疗的研究正在进行中，值得期待。
HR阳性乳腺癌：CDK4/6i的精准应用及后CDK4/6i时代治疗探索
在CDK4/6i时代，对于CDK4/6i辅助治疗适用人群的探索、CDK4/6i的选择、ET耐药以及CDK4/6i耐药后策略都是当前热点问题。
《CSCO BC指南（2024）》建议对高复发风险HR阳性早期乳腺癌（EBC）患者予以CDK4/6i+芳香化酶抑制剂（AI）。该推荐意见中高风险患者均伴有淋巴结阳性特征，对于淋巴结阴性（N0）患者是否能出CDK4/6i获益值得探讨。2024 ASCO的NATALEE研究入组了28%的N0患者，该亚组结果显示瑞波西利+AI相较于AI的3年无浸润性肿瘤复发生存（iDFS）率略高，为93.2%vs 90.6%，亚组获益与总人群一致[6]。基于此，ASCO专家组认为在该研究的N0亚组中瑞波西利的风险可能超过获益，虽不能完全否定CDK4/6i，但仍需根据患者的获益、风险、成本和偏好个体化治疗[7]。
图4.NATALEE研究N0患者基线特征与iDFS
《CSCO BC指南（2024）》以及《ABC5指南》均建议对内分泌治疗失败的HR阳性乳腺癌患者根据耐药情况予以分层治疗。2023年圣安东尼奥乳腺癌论坛（SABCS）披露了INAVO120研究结果，该研究针对内分泌耐药且伴PIK3CA突变的HR+/HER2-患者予以PI3K抑制剂lnavolisib+哌柏西利+氟维司群方案或安慰剂+哌柏西利+氟维司群，并取得mPFS显著获益，为15个月vs.7.3个月（HR=0.43，p＜0.0001）[8]。
图5.INAVO120研究设计与结果
2024年ASCO进一步披露INAVO120研究PFS2（从随机到下一线治疗结束、终止或死亡的世界），结果显示Inavolisib+哌柏西利+氟维司群获益更多，为24.0个月vs 15.1个月，支持以Inavolisib为基础的方案获益可能性[9]。
图6.INAVO120 PFS2结果
在CDK4/6i的选择方面，我国已批准的哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利和达尔西利4种CDK4/6i疗效表现相似。2024 ASCO公布的中国首个CDK4/6i横断面研究重点探索了安全性和患者报告结局（PRO）。通过对中国10个研究中心问卷调研显示，达尔西利临床应用比例较高，其在腹泻、疲劳、脱发、厌食等不良反应方面发生率较其他CDK4/6i更低，成为主流选择[10]。
图7.中国CDK4/6i横断面研究结果
在CDK4/6i耐药后的治疗选择方面，既往多项研究对PAM信号通路、CDK4/6抑制剂跨线治疗以及ADC药物等均展开了探索，仍是目前的研究热点之一。
图8.后CDK4/6i时代的治疗探索
2022年ASCOⅢ期postMONARCH研究对CDK4/6i治疗失败HR+/HER2-晚期乳腺癌患者分别予以阿贝西利+氟维司群和安慰剂+氟维司群治疗，结果显示，阿贝西利组较安慰剂改善mPFS，为6.0个月vs 5.3个月（HR=0.73，p=0.02），提示了CDK4/6i跨线治疗的可行性[11]。
图9.Ⅲ期postMONARCH研究的PFS结果
具有旁观者效应的ADC药物也为CDK4/6i耐药患者提供了更多治疗机会。2024 ASCO DESTINY-Breast06研究主要以未经化疗的HER2低表达/超低表达HR阳性乳腺癌患者为目标人群，其中包括一线CDK4/6i经治进展患者。结果显示，在HER2低表达人群中，T-DXd组较TPC组延长mPFS，为13.2个月vs 8.1个月（HR=0.62，p＜0.0001）；在HER2超低表达人群中也呈现了一致的获益[12]。该研究为CDK4/6i经治后进展患者提供了新的选择，但T-DXd适用人群是否可以扩展到HER2超低表达仍存在病理检测等方面的挑战。2023年ASCO一项报告显示，随着患者治疗线序的后移、活检次数的增多，所有之前HER2 IHC 0患者均会转化为HER2低表达，从而提示了重复活检对临床实践的指导意义[13]。目前对于HER2低表达或0表达的DESTINY-Breast15研究也在进行中，期待其对T-DXd的进一步验证。
图10.DESTINY-Breast06研究的PFS结果
由此可见，对于淋巴结阴性的HR阳性EBC患者，临床应用CDK4/6i应谨慎考虑。对于早期辅助内分泌治疗耐药患者，若存在PIK3CA突变，则可考虑PI3Ki+CDK4/6i+ET三药联合方案。在后CDK4/6i时代，从研究数据角度，T-DXd取得优异的mPFS，但是否可以拓展到“HER2超低表达”人群有待观望；从药物可及性角度，更换CDK4/6i跨线治疗是可选方案；从生物标志物角度，可考虑二代基因测序（NGS）检测进而针对PAM信号通路实施靶向治疗。
三阴性乳腺癌：免疫治疗的顺序考量
对于早期三阴性乳腺癌（TNBC）而言，在KEYNOTE 522研究于新辅助、辅助治疗取得成功，而IMpassion 130辅助治疗失利的背景下，免疫治疗用药顺序是否对TNBC疗效有影响值得考虑。2024 ASCO的A-BRAVE研究对高危人群TNBC患者予以阿维鲁单抗辅助免疫治疗，结果显示无疾病生存期（DFS）免疫辅助治疗与安慰剂组并无显著差异。
图11.A-BRAVE研究DFS结果
因此，目前数据仅支持对TNBC患者在新辅助阶段即开始免疫治疗，并在辅助阶段延续适用。上述术后免疫辅助治疗失败的两项研究其原因可能是药物原因，也可能是手术造成免疫微环境变化。若辅助阶段应用免疫治疗，由于原发灶已经切除，免疫治疗激发的T细胞的数量及种类明显下降，从而导致疗效下降。若在新辅助阶段应用免疫治疗，此时原发病灶尚未切除，可以激发数量更多，种类更多的T细胞，即使在肿瘤切除后也能持续杀伤微病灶的肿瘤细胞，从而带来更好的效果[14]。
ADC：新药与新组合
ADC发展如火如荼，我国自主创新的ADC不断推动乳腺癌治疗水平的提升。2024 ASCO会中，Ⅲ期ACE-Breast-02研究初步证实国产新型抗HER2 ADC ARX788在HER2阳性MBC后线治疗取得成功。对于既往接受过≤2线抗肿瘤治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者，ARX788较拉帕替尼联合卡培他滨改善患者mPFS，为11.33个月vs 8.25个月，p=0.0006。安全性方面，需关注眼毒性和ILD[15]。
图12.ACE-Breast-02研究入组及中位PFS结果
2024 ASCO的另一项OptiTROP-Breast01研究则证实了国产TROP-2ADC Sac-TMT(SKB264)后线治疗mTNBC的疗效和安全性。Sac-TMT较TPC在mPFS（6.7个月vs 2.5个月，p＜0.00001）和中位总生存期（mOS，NE vs 9.4个月，p=0.0005）方面均获得具有统计学意义的改善。安全性方面，Sac-TMT(SKB264)与戈沙妥珠单抗（SG）在中国人群数据相似，最常见AE为血液学毒性，周围神经病变（1.5%）和ILD发生率（0.8%）较低，导致停药的治疗相关不良事件（TRAEs）较低（1.5%）。
图13.OptiTROP-Breast01研究的入组、PFS和OS结果
随着ADC临床应用的发展，更多ADC+免疫的研究也在陆续开展。当前的SACI-IO研究及SPY2.2研究中ADC+免疫并未显示出明确的优势，而TROPION-Breast 04，TroFUSE-010、TroFUSE-012等更多ADC+免疫的研究正在开展中，其结果仍有待验证。
总结
综上，殷咏梅教授从HER2阳性乳腺癌、HR阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、抗体偶联药物（ADC）新药与新组合四个维度介绍了2024 ASCO后的乳腺癌标准治疗策略可能的优化方向。针对HER2阳性乳腺癌，ADC联合帕妥珠单抗获新的化疗药物极具潜力。在HR阳性乳腺癌中，内分泌耐药以及CDK4/6i耐药后的精准治疗获得了长足发展，CDK4/6i跨线治疗、靶向PAM通路的精准治疗以及ADC为临床提供了更多选择。对于早期TNBC的免疫治疗，现阶段还需在新辅助治疗时期着手实施方能取得更大获益。在ADC新药与新组合方面，我国ADC药物持续发力，逐步走向世界前沿；而ADC+免疫的探索目前尚未取得很好的进展，仍需更多数据进行探索。总之，2024 ASCO的诸多进展为乳腺癌治疗策略优化和后续探索指引了方向，为医生与患者提供了更多选择。
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殷咏梅教授
江苏省人民医院副院长
教授，主任医师，博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会秘书长
CSCO患者教育专家委员会主任委员
CSCO智慧医疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）常务委员
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
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