近年来，三阴性乳腺癌（TNBC）治疗领域取得了显著进展，尤其是在生物标志物研究方面。为此，肿瘤瞭望特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授解读并深入剖析近期的发表的两篇重要研究成果，探讨肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）在未经化疗的早期TNBC患者中的预后价值。这两篇研究数据揭示了TIL水平与患者生存之间的相关关系，为临床提供了识别预后良好、可能无需化疗患者的新视角。此外，刘强教授还结合自身研究方向，分享了循环肿瘤DNA（ctDNA）在乳腺癌治疗中的前沿探索，强调了精准治疗在TNBC患者中的重要性。
编者按：近年来，三阴性乳腺癌（TNBC）治疗领域取得了显著进展，尤其是在生物标志物研究方面。为此，肿瘤瞭望特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授解读并深入剖析近期的发表的两篇重要研究成果，探讨肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）在未经化疗的早期TNBC患者中的预后价值。这两篇研究数据揭示了TIL水平与患者生存之间的相关关系，为临床提供了识别预后良好、可能无需化疗患者的新视角。此外，刘强教授还结合自身研究方向，分享了循环肿瘤DNA（ctDNA）在乳腺癌治疗中的前沿探索，强调了精准治疗在TNBC患者中的重要性。
刘强教授：第一篇文章题目为《
三阴乳腺癌中的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）》，该研究于今年4月份发表在著名的JAMA杂志（美国医学会杂志）。目的是探索在未接受化疗的早期TNBC患者中，乳腺癌组织中TIL丰度与生存率之间的关系。该研究参与者数据来自北美、欧洲和亚洲的13个中心，参与者包括了1966例在1979年至2017年间被诊断为TNBC的患者，这些患者都接受了手术及/或放疗治疗，但没有接受辅助或新辅助化疗。
既往，我们都认为TNBC患者的恶性程度很高，化疗几乎是必须的（在中国也是如此），但该研究中纳入的患者却未接受过化疗。个人认为，这也是该研究的亮点之处和入选JAMA杂志的原因之一。
△浅蓝点IDFS，灰点RFS，橘点DRFS，深蓝点OS；总体上，不同分期患者，随着TIL水平升高，IDFS/RFS/DRFS/OS率升高
该研究的主要研究终点是侵袭性无病生存期（iDFS）。次要终点包括无复发生存（RFS）、无远处复发生存（distant RFS，DRFS）和总体生存（OS）率。使用按参与中心分层的多变量Cox模型评估关联。这项研究包括了1966名TNBC患者（中位年龄56岁[IQR，39-71]；大多数肿瘤为T1（60%）或T2（36%），淋巴结阴性（87%）和Ⅰ期（55%）。在Ⅰ期TNBC患者中，65%为T1cN0。TIL的中位水平为15%（IQR，5%-40%）。417名（21%）患者的TIL水平为50%或更高（中位年龄41岁[IQR，36-63]），1300名（66%）患者的TIL水平低于30%（中位年龄59岁[IQR，41-72]）。在50岁及以上的患者中，4%的TIL水平为75%或更高。
研究结果显示，在包括年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级和接受放疗的多变量cox模型中，较高的TIL水平与iDFS、RFS、DDFS、DRFS和总生存率改善相关（所有似然比P值＜10-6）；TIL水平每升高10%，iDFS事件的风险降低8%（HR，0.92[95%CI，0.89-0.94]），RFS事件的风险降低10%（HR，0.90[95%CI，0.87-0.92]），DDFS事件的风险降低13%（HR，0.87[95%CI，0.85-0.90]），DRFS事件的风险降低13%（HR，0.87[95%CI，0.84-0.90]），死亡风险降低12%（HR，0.88[95%CI，0.85-0.91]）。
Ⅰ、Ⅱ期淋巴结阴性TNBC的TIL水平和结局
在1966例患者中包含1080例Ⅰ期TNBC患者，这些患者的5年iDFS率为73%（95%CI，70%-75%），RFS率为77%（95%CI，75%-79%），DRFS率为82%（95%CI，80%-83%），总生存率为85%（95%CI，83%-87%）。TIL水平≥50%的患者5年iDFS率为84%（95%CI，80%-88%），RFS率为89%（95%CI，86%-93%），DRFS率为94%（95%CI，91%-96%），总体生存率为95%（95%CI，92%-97%）。而TIL＜30%的患者5年iDFS率为69%（95%CI，66%-72%）5年RFS率为73%（95%CI，70%-76%），DRFS率为78%（95%CI，75%-80%），总生存率为82%（95%CI，79%-84%）。
在1966例患者中包含779例Ⅱ期TNBC患者，Ⅱ期TNBC患者的5年iDFS率为62%（95%CI，59%-64%），RFS率为65%（95%CI，62%-68%），DRFS率为69%（95%CI，66%-72%），总生存率为73%（95%CI，70%-76%）。特别值得指出的是，TIL水平≥75%的56例患者5年iDFS率为85%（95%CI，78%-93%），RFS率为91%（95%CI，83%-96%），DRFS率为96%（95%CI，92%-100%），总体生存率为98%（95%CI，95%-100%）。
TILs是指肿瘤组织中浸润的淋巴细胞，这些淋巴细胞中有相当一部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，被认为是一种机体对肿瘤细胞特异性免疫反应。既往的研究发现，免疫反应越强，TIL值越高，患者对化疗的反应就会越好，病理完全缓解（pCR）率就越高，患者整体预后也会越好。该研究还发现，越年轻的患者TIL水平似乎越高，如TIL水平≥50%的417名（21%）患者，其中位年龄为41岁[IQR，36-63]），而TIL水平＜30%的1300名（66%）患者，其中位年龄为59岁[IQR，41-72]）。
该研究数据显示，部分未接受辅助或新辅助化疗的早期TNBC患者，也有较好的生存，具有较高TIL水平的乳腺癌组织与显著更好的生存率相关。这些结果表明，乳腺组织TIL丰度是早期TNBC患者的一个重要预后因素，且其效果不依赖于化疗。
对于肿瘤较小且无淋巴结转移的Ⅰ期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，化疗的绝对获益目前尚不清楚，目前还没有生物标志物可用于选择那些可能从新辅助或辅助化疗中获益微乎其微、预后极好的患者。高级别的肿瘤基质浸润性淋巴细胞（sTILs）与TNBC中有利的生存率相关，但缺乏仅针对Ⅰ期TNBC的数据。紧接着4月份的
JAMA文章，
JAMA Oncology杂志今年6月份又发表了一篇题为《
未接受化疗的Ⅰ期三阴性乳腺癌患者中的肿瘤浸润性淋巴细胞检测》的文章。这项队列研究使用了荷兰癌症登记处2005年1月1日至2015年12月31日期间被诊断为Ⅰ期TNBC的患者，只选择了未接受新辅助和/或辅助化疗的患者。数据分析在2023年2月至10月期间进行。
该研究主要终点是预先设定的sTIL水平截断值30%、50%和75%的5年、10年和15年乳腺癌特异性生存率（BCSS），使用苏木精-伊红染色的载玻片进行组织学亚型、分级和淋巴血管侵犯的中心复查，使用国际免疫肿瘤生物标志物工作组的指南来评分sTIL水平。
2005年到2015年，该研究共入组了4511例（平均[标准差]诊断年龄64.4[11.1]岁；中位随访时间11.4[95%CI，10.9-11.9]年）Ⅰ期TNBC女性患者，其中2109例Ⅰ期的患者没有接受新辅助或者辅助化疗，经过筛选后最终拿到了有sTIL水平的1041例Ⅰ期患者数据。其中，大多数肿瘤（952例[91.5%]）是非特殊组织学亚型的浸润性癌。大多数患者（548例[52.6%]）为pT1cN0，中位（范围）sTIL水平为5%（1%-99%）。共有775例患者（74.4%）的sTIL水平＜30%，266例（25.6%）≥30%，203例（19.5%）≥50%，141例（13.5%）≥75%。
pT1abN0患者与pT1cN0患者相比，预后更好，10年BCSS分别为92%（95%CI，89%-94%）和86%（95%CI，82%-89%）。
在整个队列中，sTIL水平≥30%与sTIL水平＜30%相比，与更好的BCSS相关（分别为96%和87%；风险比<hr/>，0.45；95%CI，0.26-0.77）。
对于pT1c肿瘤的患者，sTIL水平≥50%与sTIL水平＜50%相比，与更好的预后相关（HR，0.27；95%CI，0.10-0.74），前者的10年BCSS为95%，而sTIL水平≥75%的患者预后更好，10年BCSS提高到98%。
总体而言，中位随访11.4年，研究入组的患者都有较好的生存，未接受新辅助或辅助化疗的Ⅰ期TNBC患者且具有高水平sTILs的患者，10年BCSS更好。而对于TNBC患者而言，10年的生存几乎接近于治愈。这些发现进一步支持sTILs作为前瞻性临床试验中治疗优化的这一患者群体的关键生物标志物的作用。
△总体队列中不同sTIL亚组患者的BCSS（sTIL阈值为30%，即可很好地区分出预后差异）
△pT1ab期不同sTIL患者的BCSS（sTIL不能区分预后差异，但总体上pT1ab期患者的预后较好，或可直接豁免化疗）
针对Ⅰ期的TNBC患者是否应该进行化疗，国内外各大指南/共识的推荐也不同。《2024 ESMO临床实践指南：早期乳腺癌患者的诊断、治疗和随访——泛亚洲人群适用》[3]中对于T1c的TNBC患者，也建议进行新辅助化疗。《2023 St.Gallen早期乳腺癌国际专家共识》[4]中对于T1c的患者也是支持化疗，但是对于T1a的患者，建议根据患者其他的风险因素来决定是否选择化疗。《NCCN乳腺癌临床实践指南2024年第3版》[5]中对于T1a患者建议可以不进行化疗，T1b但伴随高风险患者可以进行化疗（但不是必须），T1c的患者强烈推荐进行化疗。综上，对于T1c的患者，各大指南/共识都推荐进行化疗，主要争议点在于T1a和T1b患者的治疗策略。
△《2024 ESMO临床实践指南》和《2023 St.Gallen早期乳腺癌国际专家共识》中Ⅰ期TNBC诊疗相关建议
综合对比这两篇文章的入组患者，荷兰的33个病理中心4511例诊断为Ⅰ期的TNBC患者中，2109例未接受新辅助或辅助化疗，最终确定了1041例患者确定了sTIL水平。其中TNBC患者被定义ER和PR表达＜10%，并且没有ERBB2过表达和/或基因扩增。而北美、欧洲和亚洲等13个参与中心入组的TNBC患者中，大多数患者的ER和PR表达＜1%，但是也有三个中心使用的10%的标准。二者虽然相关入组界定标准不同，但都在TNBC界定的合理范围之内。
此外，荷兰的33个病理中心患者的资料来源于荷兰癌症登记处，因此只有OS和BCSS的数据，没有DRFS和RFS的数据，这也是其与北美、欧洲和亚洲等13个参与中心研究的区别。
总体而言，这两项研究数据告诉我们：
1、TNBC并不可怕，大多数患者是可以彻底治愈的。
2、TNBC在以化疗为主的治疗时代，部分患者应用手术+放疗进行治疗就足够了。但如何识别出这部分患者，也是我们面临的临床问题。这两篇文章提示我们，TILs可作为TNBC患者的生物标志物，不仅可以预测患者的化疗反应和预后，更可以预测没有接受系统化疗的I/II期早期患者预后，对部分患者而言也许只接受局部治疗就够了。但这两个研究都为回顾性研究，可能存在病例选择偏移的情况，还有待开展前瞻性的临床研究进行结果验证。
作为临床医生，我们不愿看到一些患者因为没有及时接受治疗而导致疾病复发，也不希望患者接受不必要的治疗造成过多伤害。近年来，乳腺癌是一种全身疾病这一概念也受到了一定的挑战，因为对于相当一部分乳腺癌患者而言，可能只进行局部治疗（手术、放疗）就够了，而不用再接受化疗、免疫治疗等全身治疗，关键是如何可靠地筛选出这些以局部肿瘤为主的患者。这两篇文章都提示TILs可能是患者预后分层的因素，如果用作评判是否对患者进行化疗的指标，还需要前瞻性的研究来证实。此外，类似的标志物还有循环肿瘤DNA（ctDNA）。如果患者ctDNA水平高就说明肿瘤细胞大量进入血液，出现全身转移的风险高，这种情况下就非常需要给予足够的和有效的全身治疗；但如果患者血液中ctDNA很少或者几乎不存在，表明该患者主要为局部肿瘤，也许可以免除不必要的或者过强的系统治疗。
我们中心（中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心）也探索了ctDNA在早期乳腺癌患者中的临床应用价值，在近10年的研究中积累了较多经验，也证实了ctDNA在新辅助治疗疗效监测和复发风险分层的价值，为乳腺癌围手术期的临床评估再添新方法，相关文章2020年发表于JCO Precision Oncology杂志[6]。这篇文章发表后，被美国临床肿瘤学会（ASCO）评为“Top 5 Most Popular articles for ASCO’s journals in 2020”。目前，我们中心另外一篇关于ctDNA在早期TNBC的研究文章也正在审稿过程中，其中21.7%的早期TNBC（包括部分IIIc期患者）的ctDNA在整个治疗过程中全阴性，这些患者随访过程中没有一例出现复发转移，说明ctDNA的价值独立于且优于传统的TNM分期，可有效反映患者的系统肿瘤负荷（systemic tumor burden），期待其数据发表为ctDNA研究提供更多循证医学证据。我们也正在据此设计根据ctDNA免除或降级化疗的临床研究。
除以上我提到的两个生物标志物外，TNBC预后预测相关的生物标志物还有很多（如PD-L1等）。个人认为，随着更多相关生物标志物的出现，未来5年TNBC治疗领域会发生很大的转变，TNBC患者的治疗也会越来越精准。
参考文献
1、Leon-Ferre，Roberto A et al.“Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Triple-Negative Breast Cancer.”JAMA vol.331，13(2024):1135-1144.doi:10.1001/jama.2024.3056
2、Geurts，Veerle C M et al.“Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Patients With Stage I Triple-Negative Breast Cancer Untreated With Chemotherapy.”JAMA oncology，e241917.27 Jun.2024，doi:10.1001/jamaoncol.2024.1917
3、Park，K H et al.“Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis，treatment and follow-up of patients with early breast cancer.”ESMO open vol.9，5(2024):102974.doi:10.1016/j.esmoop.2024.102974
4、Curigliano，G et al.“Understanding breast cancer complexity to improve patient outcomes:The St Gallen International Consensus Conference for the Primary Therapy of Individuals with Early Breast Cancer 2023.”Annals of oncology:official journal of the European Society for Medical Oncology vol.34，11(2023):970-986.doi:10.1016/j.annonc.2023.08.017
5、Gradishar，William J et al.“Breast Cancer，Version 3.2024，NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.”Journal of the National Comprehensive Cancer Network:JNCCN vol.22，5(2024):331-357.doi:10.6004/jnccn.2024.0035
6、Li，Shunying et al.“Circulating Tumor DNA Predicts the Response and Prognosis in Patients With Early Breast Cancer Receiving Neoadjuvant Chemotherapy.”JCO precision oncology vol.4 PO.19.00292.27 Mar.2020，doi:10.1200/PO.19.00292
刘强教授
教授、主任医师、研究员、博士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员兼副秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病分会主任委员
中国普通外科杂志副主编和中华内分泌外科杂志副总编辑
新加坡国立大学外科博士，回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
主持多项国家级重大项目包括多项国自然重点项目和国际合作重点课题，率先开展液体活检和免疫联合治疗在乳腺癌的应用，并发起和制定中国首部年轻乳腺癌诊疗专家共识，2020年获人民日报社主办的“国之名医·优秀风范”荣誉称号。擅长乳腺癌的诊断、手术和综合治疗，尤其高难度保乳手术、年轻乳腺癌和三阴乳腺癌的个体化精准治疗。
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