编者按：为持续促进肺部肿瘤学科发展，缩小肺癌诊疗水平的地区差异，加强肺部肿瘤学术交流，由中国临床肿瘤学会、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会和杭州东方临床肿瘤研究中心共同主办的“2024 CSCO肺癌规范化诊疗研修班”于2024年9月20日—22日在沪举行，本次学习班内容围绕肺癌的手术治疗、放射治疗、靶向与免疫治疗、多学科诊治、临床研究等领域展开研讨学习，取得积极反响。会议中，上海市胸科医院韩宝惠教授带来《2024年WCLC最新研究进展》的精彩报告，并在接受媒体采访中进一步结合国内外进展及实践经验，分享不同类型肺癌的晚期治疗策略。

 

韩宝惠教授：在2024年美国圣地亚哥举办的第五十届世界肺癌大会（WCLC 2024）上，我们团队有两项研究成果入选。第一项研究聚焦于驱动基因阳性肺癌的二线治疗，这是一项自2015年起便启动的国际多中心临床研究（DUBLIN-3），横跨中国、美国及日本，共纳入了559名患者参与随机对照分组。研究中，对照组采用标准二线治疗方案多西他赛，而研究组则在此基础上联合应用普那布林。历经八年多不懈努力，我们在大会上揭晓了振奋人心的成果：研究达到了预期的阳性终点，总生存期（OS）的HR值为0.82，与对照组相比展现出显著的统计学差异（P=0.0399）。尤为值得一提的是，两年及三年OS生存率分别达到对照组的2倍左右，这一突破性发现赢得了国际同行的高度赞誉，并同步发表于《柳叶刀-呼吸医学》期刊。

 

△DUBLIN-3研究OS K-M曲线及亚组分析

 

普那布林的独特之处在于不仅可以抑制肿瘤新生血管生成，还具有免疫调节作用，可显著增强树突状细胞对抗原的捕获与加工能力，促进免疫应答；诱导巨噬细胞极化并提高M1型/M2型肿瘤相关巨噬细胞的比值，从而进一步增强了肿瘤微环境中免疫细胞的抗肿瘤活性。此外，普那布林可以促进造血干细胞和祖细胞（HSPC）成熟，对骨髓造血干细胞具有积极作用，与化疗联合使用时，能显著降低骨髓抑制的严重程度，相比单纯多西他赛治疗，联合普那布林≥4级中性粒细胞减少症发生率从27.8%现在不降低至5%，仅为对照组的1/5，彰显了其在保护骨髓功能方面的卓越协同作用。

 

第二项研究（DURABLE）则聚焦于小细胞肺癌（SCLC）患者一线治疗后的维持治疗策略，我们创新性地设计了度伐利尤单抗联合EC化疗方案。患者在接受4个疗程化疗并进行疗效评估后，未出现疾病进展（PD）的患者被随机分为两组：对照组仅接受单药度伐利尤单抗维持治疗，而研究组则采用度伐利尤单抗联合安罗替尼的双药维持方案。研究的主要终点为从随机分组开始的PFS。研究结果显示，双药维持方案将PFS从单药的1.9个月显著延长至5.4个月（HR 0.63）。如果从一线治疗开始计算，联合维持治疗更将中位PFS从5.6个月延长至9个月（HR 0.66）。此外，初步的OS数据也显示出从单药维持组的12.4个月延长至双药维持组的17.4个月，如果从一线治疗开始计算，中位OS则由15.4个月延长至20.4个月。这两项研究成果不仅为临床治疗策略提供了新的选择与参考，更为解决临床实际需求增加了新的循证医学证据。

 

△DURABLE研究PFS和OS K-M曲线

 

韩宝惠教授：针对驱动基因阴性NSCLC的治疗，当前的标准一线疗法是免疫治疗联合化疗，目前已经有众多研究提供了循证医学证据，采用PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂，联合化疗甚至联合新型的抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体的ADC，均显示出相较于单纯化疗的巨大优势。因此，在当前的临床实践中，“免疫＋化疗”被视为金标准，也是我们一线治疗的核心策略。

 

然而，当一线治疗出现耐药后，我们需要考虑二线治疗方案。目前，多个国际多中心的临床研究正在探索这一领域，我们梳理了其中的8项重要研究，它们尝试通过联合多靶点TKI、ADC药物或其他新型免疫制剂来挑战传统二线治疗——多西他赛的地位。遗憾的是，大多数的大型多中心临床研究在挑战多西他赛作为二线治疗标准的尝试上，没有取得阳性结果。这意味着，在二线治疗领域要取得显著突破，尚需时日。

 

因此，目前我们的二线标准治疗策略仍应以多西他赛为主。但与此同时，我们也对未来充满期待，相信随着新型联合治疗方案或单药的研发，未来有可能打破传统的二线治疗标准，进一步提升疗效与安全性。当然这需要新的临床研究来不断探索与验证。

 

韩宝惠教授：NSCLC领域至少已经有10个关键的驱动基因有其特定的靶向治疗药物。当这些驱动基因在一线治疗时，无论是单独用药还是联合治疗，都会触发耐药机制。这些耐药机制主要可以归纳为四大类：旁路激活、靶点内耐药突变、细胞类型转化以及耐药机制不明。

 

针对旁路激活这一耐药机制，如果明确存在可靶向的旁路，我们应在二线治疗中采用针对该旁路的靶点药物。例如，EGFR耐药后若激活了BRAF V600E，我们可以选择达拉非尼和曲美替尼来进行BRAF V600E靶向治疗。同样，若发生MET扩增，则可使用埃万妥单抗这样的双特异性抗体进行靶向治疗。

 

因此，根据具体的耐药机制来选择合适的治疗策略至关重要。若耐药机制源于靶点内部，且对原有的一代、二代、三代药物均产生耐药，这时我们可以考虑化疗联合抗血管生成或免疫治疗。在EGFR耐药的治疗中，这种策略已取得显著研究成果。然而，对于ALK和ROS1融合突变等情况，联合免疫治疗可能并非优选，而化疗联合抗血管生成治疗则可能更为安全有效，特别是对于ALK融合突变或其他罕见的融合突变类型。

 

韩宝惠教授：中国在肺癌领域取得了众多显著的研究成果，近年来这些成果正深刻改变着临床实践，带来了大幅度的进步，并持续满足临床需求，特别是针对晚期肺癌患者的长期生存状况有了显著改善。随着循证医学证据的积累，每年我们都会迎来新的诊疗指南更新，如NCCN诊疗指南、中国CSCO诊疗指南以及其他学会发布的诊疗指南等，这些指南内容不断迭代，旨在反映最新的治疗进展。

 

鉴于我国地域辽阔，三四线城市及广大地区的肺癌诊疗医生需要及时获取这些最新信息。因此，我们举办CSCO肺癌规范化诊疗研修班，旨在将最新的治疗规范和诊疗指南传递给每一位从事肺癌诊疗的临床医生。我们相信，只有遵循规范的治疗和诊疗流程，才能为患者提供最佳的治疗效果和最安全的治疗方案。此外，我们还可通过多媒体、微信、公众号等多种渠道广泛宣传，确保这些规范和指南深入人心，有效指导我们的临床实践，进一步提升肺癌的诊疗水平。