美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心Ken H. Young （何旭华）教授访谈

　　P53基因异常在弥漫大B细胞淋巴瘤发病中具有重要作用，但其靶向治疗仍是重大挑战

　　P53作为一个重要的抗癌基因，其突变在人类中比较容易出现，在淋巴瘤中的发生率约20%。具有P53基因突变的患者预后差，其总体生存和无进展生存时间都较短。预先判断P53基因的状态能够引导我们准确评价患者的预后、治疗反应和复发情况。目前，医务工作者面临的最重要的问题是发现患者P53基因突变后，尚无有效的治疗方法。目前全球有关P53基因的工作开展了近50年，但是到目前为止，还没有发现任何一个有效的靶向药物可用于这类患者的治疗，因此这也是所有医务人员和科研工作者所面临的一个重大挑战和问题。

　　WHO指南淋巴瘤分类复杂，未来可能出现针对某一药物的特定分类

　　WHO对于人类肿瘤的分类中，淋巴瘤是最复杂的一类，目前大概有多达53种不同的分类，包括T细胞、B细胞和NK细胞淋巴瘤。其中B细胞淋巴瘤的分类又最为复杂，包括低恶性程度和高恶性程度淋巴瘤。不论应用哪一种分类方法，我们的首要目标是要能够更好地应用于临床，被血液科医生和肿瘤科医生更好地认识和应用，而不是把肿瘤的分类复杂化。从2008~2016年，淋巴瘤的分类将有一个重大进步，即我们联合了血液科和肿瘤科医生共同协作制订的新的WHO淋巴瘤分类。该分类的目的主要是把诊断问题和分类问题联合起来，给临床工作以指导。因此，淋巴瘤的分类将会使更多医生和患者获益。新的分类标准将涉及如何引导患者进行靶向治疗、个体化治疗和精准治疗。但是，过近二十来年我们对于淋巴瘤及其分类的认识已经达到了一个很高的水平，今后出现的变化相对较少，主要的变化可能是更加注重临床治疗方面的针对某些亚型的特定分类，因为随着一些新的特效药物，特别是免疫治疗药物、靶向治疗药物以及联合用药的出现，患者有望达到一个更佳的恢复状态，患者的生活质量和长期生存都将改善。

　　目前NCCN指南基于临床特征对淋巴瘤进行预后评分，其未来评分可能更加全面

　　目前NCCN指南针对弥漫大B细胞淋巴瘤的预后评分主要基于临床特征。根据患者的年龄、LDH水平、肿瘤大小，淋巴瘤分期等临床特征进行IPI评估。该评分方法创立于1977年，，在临床实践中已经应用了40年，能够较好地反映患者对治疗的反应和治疗结果。近年来，随着人类基因学和表观遗传学的发展，我们旨在建立一个联合IPI评分和基因学或标志物的评估新体系，为患者进行更精确预后评估提供重要依据。我们的团队目前正在进行相关的验证研究，联合IPI 5项经典临床指标和一些重要的基因标志（例如P53、CD30）创立一个新的指标体系——“IPI plus”，希望通过这个指标的建立，能够更好地对淋巴瘤患者进行分层、分期和预后的判断做出更好的指导。

　　免疫组化标志物的应用在淋巴瘤的诊疗中仍占一席之地

　　相比基因测序和FISH检测，免疫组化的成本低、周转快、技术简单、临床指导价值大，可以让我们快速地对肿瘤生物学特征有一个基本了解，因此被广泛应用。针对淋巴瘤患者，免疫指标应用的最重要的一点是可根据不同的细胞起源，判断肿瘤的起源。

　　此外，一些重要信号通路的标志物检测为临床治疗提供了重要依据。例如，最重要的Myc途径、Bcl-2途径、细胞凋亡途径和NF-κB通路，现在还有BCR即B细胞受体途径、CD30信号传递途径、Stat3信号通路的活化，以上途径与靶向治疗和免疫治疗密切相关。其中目前成为免疫治疗热点的PD-1抗体实际上就是活化了Stat3信号通路。

　　更加精确的患者分层和危险因素分型对治疗有积极的指导作用

　　过去，我们对肿瘤的认识仅仅局限于某中特殊的肿瘤；现在，我们不仅认识到肿瘤的表象，而且对肿瘤不同的亚型和亚分类逐渐有了更充分的认识。肿瘤患者的分型主要根据基因型和表观遗传学的分型，也可根据生物标志物或细胞起源，具体采用哪一种方法由特定的淋巴瘤亚型来决定。例如，弥漫大B淋巴瘤可根据不同的细胞起源来分，也可根据其特定信号传递途径的异常来进行分类，还可以根据患者是否有P53基因突变的基因组来进行分型。以上分析方法对患者治疗的选择非常关键。在治疗之前对患者进行精确的分层分型和预后指标的判断，对治疗方案的选择、治疗效果的确定及远期生存都将有非常积极的指导作用。

　　专家简介

　　Ken H. Young （何旭华）教授，美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心血液病教授，著名的血液病理学专家，对血液系统恶性肿瘤的病理诊断有很深的造诣，尤其对淋巴瘤病理、诊断、治疗等有着深入的研究，全面主持了TP53、MYC、NF-kB和microRNA在淋巴瘤和骨髓瘤中调控作用的研究，以及淋巴瘤骨髓微环境的临床研究等，担任Blood、Leukemia、JCO 等18家医学杂志审稿。已发表论文125篇，主持参与编著了多部血液病诊断方面的学术著作。