病例简介

　　基本情况：58岁女性，以左乳无痛性肿块3月余就医。52岁绝经，既往史无特殊。查体见左乳外上方肿块（直径约1.6 cm），肿块边缘距乳头3 cm，边界不清，质地偏硬，活动欠佳，无压痛，右乳未触及明显肿块。无皮肤粘连，表面皮肤无红肿、无破溃、无渗液。双侧腋窝及锁骨上、下未触及肿大淋巴结。

　　影像学检查：

　　1. 超声显示：左乳外上低回声区，约16 mm × 11 mm × 14 mm，边界欠清晰，形态不规则，边缘部分呈角，内部回声不均匀，边缘见条状血流信号。双侧腋下未见肿大淋巴结。左乳外上实质性占位，B1-RADS：4C，MT可能。

　　2. MRI

　　3. 钼靶摄片：左乳外上高密度结节，边界不清；结节大小约15 mm × 16 mm，未见明显钙化；左乳外上结节，恶性待排，B1-RADS：4B。

　　病理检查：空心针穿刺活检示左乳浸润性癌，ER：70%强，PR：20%中，Ki-67：20%+，HER-2- Luminal型。手术方式为左乳保乳术+前哨淋巴结活检术。术中病理：肿瘤边界至染色切缘距离足够；前哨印片0/2，病理提示T1N1miM0 Luminal型。肿块：1.6 cm × 1.5 cm，组织学：Ⅱ；脉管（-），切缘（-）；ER：70%强，PR：20%中，Ki-67：25%+ ，HER-2-。前哨淋巴结1枚见微转移-2/6切面。

讨论专家

如何制定综合治疗策略

　　讨论问题一：前哨淋巴结转移，是否需要补充腋窝淋巴结清扫

　　张瑾教授：手术方式的精准把握是目前治疗的关键。该患者检查了6张病理切片符合病理阳性，诊断前哨淋巴结微转移证据明确。来自国际性多中心研究（Trial23-01）结果也显示对于微转移患者，无论是否进行腋窝淋巴结清扫，患者5年无病生存率无显著性差异。因此不建议该患者补充腋窝淋巴结清扫。

　　吴炅教授：Dr King的汇报也提及，根据ACOSOG Z0011研究的结果，对1～2枚淋巴结转移的保乳患者也可避免补充腋窝淋巴结清扫。St. Gallen专家组也推荐有限的前哨淋巴结转移患者无需补充腋窝淋巴结清扫。

　　讨论问题二：前哨淋巴结活检标准，Ki-67阈值的确定及其价值

　　郎荣刚教授：首先，前哨淋巴结活检病理切片标准，冰冻手术组织要常规进行石蜡包埋HE切片检查，如果有可疑淋巴结需要进一步免疫组化检测。切片间隔为2～3 mm（机器的设定参数）。Ki-67阳性指数是评估肿瘤细胞增殖活性的重要指标，在临床应用中重要性逐渐得到重视。但是就治疗决策价值来讲，Ki-67阈值一直存在争论，如2011年将阈值设为14%，2013年为20%，今年大多数观点认为阈值设在20%～29%较为合适。因此指南特别提及需要根据自己实验室的标准判断。在切片染色中，不同区域Ki-67阳性计数有差异，影响因素也很多，因此选择计数区域十分重要，同时计数的主观性与可重复性也可影响结果判定。因此，Ki-67并没有确切的阈值。在2015年的一项研究中，德国专家认为，Ki-67＜10%可判断为低表达。

　　讨论问题三：患者是否需要进行辅助化疗

　　吴炅教授：本例患者在不考虑做基因检测的情况下，是否化疗？

　　张频教授：是否化疗可能存在争议，需要与患者沟通，讨论并结合其意愿。考虑患者分子分型属Luminal B型，有一枚淋巴结转移，属中危复发危险，患者年龄＜60岁，既往无其他疾病病史，我倾向选化疗。但是由于淋巴结是微转移，在选择方案时会考虑采用较温和的化疗方案（如AC或TC 4周期）。

　　吴炅教授：在临床实践中，化疗决策一方面取决于医生对疾病的判断，另一方面需要考虑到患者意愿。请问张频教授在与患者探讨这个问题时，患者是否也得到相关的知识提出自己可以不做化疗？

　　张频教授：目前患者从各渠道获取医学信息较多，有些患者知识层面较高，会与医生讨论治疗问题。本例患者一枚淋巴结微转移，ER表达较高，KI67指数25%，如果患者对化疗有顾虑，经济条件较好，可进行21基因检测来辅助决策。对基因检测低风险者，可免除化疗。无条件检测者，需要向患者讲明化疗的获益和风险（不良反应），并评估患者的身体情况。在辅助化疗获益不明确的情况下，患者的意愿有非常重要的作用。

　　讨论问题四：术后放疗方案的制定及需要注意的问题

　　俞晓立教授：此病例需要进行放疗。放疗纠结的问题在于：一是患者事实上存在微转移，局部腋下淋巴结是否需要处理。循证医学的证据，Z0011研究的是1～2个淋巴结的宏转移。最接近患者情况的是意大利的IBCSG 23-01研究，98%的患者有1枚腋下淋巴结微转移，最终约70%的患者采用外照射，其他则加入了术中化疗或其他特殊的放疗技术。Z0011试验中50%患者接受了高切线放疗（包含第一站和第二站淋巴结）。第二，Dr. Shen的研究关于乳腺大分割放疗的趋势也是目前的热点。一项Canada随访12年的研究（所有患者淋巴结阴性），和另外两项来自英国的研究（纳入28%的腋下淋巴结阳性患者），这些研究还不能很确定支持大分割放疗的效果。因此，对于本例患者有信心的方法是整个乳腺加高切线放疗，包含第一、第二站淋巴结，采用常规分割放疗方式。

　　论问题五：辅助内分泌治疗的选择

　　张频教授：内分泌治疗是这例患者非常重要的治疗手段。患者58岁，已绝经6年；因未满60岁，首先应检测基线雌激素（E2），卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)水平，判断是否真正的绝经。如果结果是绝经后状态，按照绝经后选择内分泌药物。因患者分期T1N1，内分泌治疗优先选择芳香化酶抑制剂（AI），如来曲唑（Letrozole）等。

　　吴炅教授：我们非常强调这类患者内分泌治疗的作用及依从性。假设患者已完成5年AI治疗，会如何考虑后续治疗？

　　张频教授：我们越来越多地面临AI治疗5年后是否需要后续内分泌治疗的问题。对于治疗满5年未复发的患者，需要评估患者对药物的耐受性，不良反应如骨密度，血脂等及治疗意愿，并根据前期手术时的复发风险综合考虑。目前国际上也有通过检测BCI预测后期（5-10年）复发风险，决定需要延续治疗的患者，但国内尚无法检测。虽然目前指南推荐AI治疗的时间是5年，但相关的延续治疗临床研究正在进行中。所以对本例患者，我们有时间等待临床研究的结果。在目前的实践中，对AI治疗5年后未复发的高危复发风险者，若药物耐受性良好，我个人还是建议延续AI治疗，但是要个体化处理。

循证医学证据回顾

　　李俊杰医生：首先关于是否需要补充腋窝清扫。23-01临床试验中，微转移患者无论是否进行腋窝淋巴结清扫，预后都是相似的，局部复发率均1%。因此，基于张瑾教授的观点，该患者没有必要补充腋窝清扫手术。

　　Ki-67是一个非常重要的预后因素，但是其阈值很难确定，结果重复性差，目前也没有很好的标准化检测方法。最新指南提示要根据当地实验室的Ki-67值来评估Ki-67的高低。因此，还需要其他辅助检查结果来提示患者更倾向于Luminal A还是Luminal B型。

　　对于辅助化疗的抉择，NCCN指南推荐有必要进行Oncotype DX检测。目前国内很少进行这种检测。这种情况下，是否需要进行化疗要综合多种预后因素进行考虑。St. Gallen共识推荐根据受体阳性率、增殖比率高低以及肿瘤负荷来区分患者更倾向于Luminal A型还是Luminal B型。然而对于Ki-67的阈值并不十分明确。根据张频教授所讲，虽然患者属于微转移而非宏转移，但是更倾向于Luminal B型，存在中危复发风险，因此化疗是必要的，且可以改善其预后。同时选择剂量较轻的化疗方案并与患者及时沟通来综合考虑。

　　对于放疗计划，Trial 23-01研究中即使微转移或不接受腋窝淋巴结清扫的患者，也不接受常规区域淋巴结放疗，其中保乳患者多数选择一个乳腺的放疗。对于大分割放疗，三个临床研究中绝大多数都是保乳及淋巴结阴性的患者。长期的随访发现，大分割及常规放疗之间在5年及10年的局部复发率方面并无显著差异。但是，微转移患者仍有10%的其他淋巴结存在转移，因此选择常规加高切线（含第一、第二站淋巴结）放疗，以求对局部淋巴结进行控制。

　　辅助内分泌治疗方面，绝经患者在使用他莫昔芬治疗后仍有较高复发风险，包括局部复发及相当高比例的远处转移。在明确绝经状态后使用AI，基于TAM研究发现，AI可显著改善临床预后。BIG1-98及ATAC实验显示，来曲唑可显著降低早期远处转移风险，并转换为生存获益。患者在AI治疗5年后是否需要继续治疗，张频教授认为，要对患者复发风险及耐受性进行评估，来决定患者是否需要延长辅助内分泌治疗。

讨论总结

　　吴炅教授：国内ER+乳腺癌比例超过70%， 欧美国家接近80%。各位专家都强调了治疗、手术、放疗等的规范化。需要强调两点：首先，注意临床试验的适应证；第二，ER+乳腺癌较为复杂，后续长疗程治疗中需要注意患者的依从性和患者全程管理。放疗方面，将来会做一些国内大样本临床研究。内分泌治疗方面，AI目前的地位毋庸置疑。对本例ER+绝经后中危复发风险患者，值得进行5年的含AI的治疗，专家更倾向于早期对患者用AI进行初始内分泌治疗。