主持人：Silke Gillessen，来自瑞士

　　讨论者：Christian Kollmannsberger，来自加拿大

　　Gedske Daugaard，来自丹麦

　　Jorge Aparicio，来自西班牙

　　Jorg Beyer，来自瑞士

　　Silke Gillessen：背景介绍

　　I期睾丸癌指局限于睾丸、没有血清、影像、临床转移证据的睾丸癌。其中约85%的精原细胞瘤、60%的非精原细胞瘤为I期。幸运的是，无论采用何种办法，我们已经能够接近100%的治愈I期睾丸癌。过去两年多有很多优化治疗的研究。本次我们辩论的议题是：如何治疗I期睾丸癌。有三个讨论选项：①让大多数患者主动监测；②基于风险的治疗；③大多数患者使用辅助治疗。讨论者需要论述哪一个治疗选项是最优方案。

　　Christian Kollmannsberger：无论低风险还是高风险患者，支持临床I期睾丸癌患者首选主动监测，不支持辅助治疗。

　　I期睾丸癌的治疗方法包括：辅助化疗、主动监测、精原细胞瘤辅助放疗和非精原细胞瘤的腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）。无论采取哪种方法，疗效都可预测且接近100%。化疗安全性高、治愈率高，即使患者在选择主动监测后出现复发也有很大可能达到治愈。因此，I期睾丸癌患者的死亡率极低。最近10~15年，短期和长期的生活质量是处理此类患者的重点。

　　目前的争议多为：小量化疗是否优于BEP化疗三个周期（BEP×3）。我不支持选择BEP×3方案，因为此方案毒性很大。当前睾丸癌治愈率高，睾丸切除后能达到治愈的患者应避免任何治疗，即使进一步治疗也应尽可能控制患者数量。因此，是否可以辨别出哪些患者需要治疗？临床 I期非精原细胞瘤患者中有15%~20%存在复发风险，即低风险人群，肿瘤淋巴脉管是否浸润能够可靠地甄别出这类患者；而高风险人群的复发风险>50%。如果都进行治疗，意味着可能一半的患者会接受过度治疗。而精原细胞瘤的情况更糟糕，因为70%不会复发的患者将面临毫无依据的化疗。

　　今年我们参与的一项研究显示，肿瘤大小可作为预测复发风险的指标。肿瘤越大，可能存在的时间越长，那么复发的风险就越高。肿瘤一旦达到8 cm，26%的患者会复发，但74%的患者即使如此大小也不复发。因此，我们不禁要问：“真的需要让患者在缺乏危险因素的情况下化疗吗？”

　　一项随机III期研究发现，辅助性卡铂治疗可减轻复发风险。有意思的是ASCO的一项数据却显示，辅助性卡铂治疗和主动监测二者间无显著差异，可能对于体积小的肿瘤是这样的。但对于高危患者，卡铂治疗组有10%的复发率，而主动监测组有21%复发率，卡铂治疗获益中等，可减轻复发风险。虽然复发风险降低，但卡铂辅助治疗的长期疗效未知，仍需随访。BEP方案对I期非精原细胞瘤的结果也相似，可以减轻复发但不能完全消除。随访显示，至少50%的患者无需进行1~2周期的BEP治疗。几乎所有患者都有短期副作用，3个周期化疗和1个周期化疗均有。最应该担心的是长期毒性，因为这具有剂量依赖性。BEP3周方案长期毒性虽不常见，但不能忘记，即使一个周期化疗也会有毒性，包括死亡风险。因此，最好不要用化疗，即使只进行一个周期。

　　对I期精原细胞瘤，加拿大共识、EUA指南、NCCN指南等都偏向主动监测。对低危I期非精原细胞瘤，情况相似，指南推荐主动监测；而在高危患者，指南在主动监测和辅助化疗方面自相矛盾。

　　总之，针对I期精原细胞瘤和非精原细胞瘤都应避免RPLND和放疗。对高危患者，在没有预测指标能准确预测化疗必要性的情况下主动监测也是种选择。主动监测效果良好，能使真正需要化疗的患者接受化疗。

　　Jorg Beyer: 支持风险适度的治疗

　　我先举两个病例。1例是一位36岁患者，纯粹的精原细胞瘤，肿瘤直径5 cm，有睾丸网浸润，脉管浸润情况未知；另一例患者80%为胚胎性癌，20%为精原细胞瘤，脉管浸润3 cm。这两例患者无疑都要进行睾丸切除术，并且无论采取哪种策略都有很高的治愈率。精原细胞瘤复发率约为18%，而非精原细胞瘤复发率接近1/3，问题是，能否识别哪种患者会复发，至少可以知道危险性有多大。Christian报告已指出，BEP×3治疗的复发风险是9%~26%，与肿瘤大小有关，与淋巴脉管浸润也有关，（接受BEP×3治疗者）精原细胞瘤复发率为6%，非精原细胞瘤复发率为50%。主动监测对不进展患者确实是好方法。但对复发患者，不仅需要BEP×3治疗，约1/3患者还需要进行RPLND。所以，为什么要担心应用BEP×3治疗？不良反应方面，BEP×3和卡铂×1（1个周期）确实不同。BEP的短期副作用为患者感到焦虑、生活秩序无序等，长期副作用主要为代谢综合征。BEP×3治疗患者不会因睾丸癌死亡，但20~30年后会出现心血管疾病。卡铂治疗具有很高的安全性，一项对600余例患者用药后随访8年的研究结果显示，无一例患者死于睾丸癌或其他疾病。卡铂×1辅助治疗将精原细胞瘤的复发风险降至50%以下。也许一周期治疗没有必要，但对一些患者，早进行一周期的非必要化疗确实比后期三周期化疗获益更好。精原细胞瘤患者几乎无放疗指征并且很少放疗。多数患者希望完全康复，宁愿早期进行一个周期的非必要化疗，也不愿3个月后进行毒性更大的化疗。

　　Gedske Daugaard：确信存在预测高复发风险的因子，支持主动监测

　　ESMO 2015指南中提到，I期精原细胞瘤低危组未侵及睾丸网，肿瘤<4 cm；高危组两种风险因子兼具。我们一项对接近2000名I期精原细胞瘤患者超过5年的随访研究显示，肿瘤大小是一个重要的风险因子，但与睾丸网无关；也发现2个新的风险因子：血管浸润、附睾浸润。因此，可以确定肿瘤大小是一个独立风险因子，但不全面。ESMO 2015指南指出，无论有无脉管浸润，I期非精原细胞瘤低危组有20%的复发率，高风险组有40%~50%的复发率。我们一项对接近1200名I期非精原细胞瘤患者的随访研究发现有三个因子可预测复发风险：脉管浸润、睾丸网浸润和存在胚胎性癌。结果发现低风险伴有脉管浸润的患者复发率为18%（很多研究将脉管浸润作为高复发风险指标，认为患者有50%复发风险），而以三个参数为共变量发现只有5%的患者为高风险。如果按50%的复发率去实施化疗是极其危险的。因此，在采取风险适度的化疗前，确证风险因子非常重要。辅助治疗本身就有问题，我倾向于主动监测。

　　Jorge Aparicio：支持辅助治疗

　　目前我们对临床I期睾丸癌，有两种选择：对高风险患者进行化疗，对低复发风险患者主动监测。根据风险程度进行辅助化疗不能适于所有情况，比如患者对随访的依从性不好。睾丸癌个体化治疗较好，但至少有5个临床因素促使我们选择辅助化疗：肿瘤的预后因子、随访的社会经济障碍、惧怕复发的Damocles症状、患者的期望、合并症和诊断。JCO一项关于I期睾丸癌主动监测的调查报告显示，患者对主动监测的依从性不高。第1年随访约1/3的患者完全不能依从，随时间延长，不依从率进一步增加。加拿大和日本的报告显示，5年随访有15%~38%的患者没有参与主动监测。

　　对睾丸癌（至少对非精原细胞瘤）患者的风险预测是可信的。大约12年前科学家就提出可以根据睾丸网和肿瘤大小预测精原细胞瘤的预后。我们西班牙研究团队用睾丸网浸润和肿瘤体积大小作为共变量的风险预测模型，评估患者三年的生存情况。在700多个患者中，复发率介于5%~40%。假设有1000名I期精原细胞瘤患者，以BEP×3作为预防复发的标准治疗。如果选择主动监测，有160个患者需要接受BEP×3治疗；相比较而言，如果给予伴有睾丸网浸润和肿瘤体积较大的患者一个疗程的卡铂（CBDCA）辅助治疗，化疗人数将减半。同样假设非精原细胞瘤，如果主动监测，由于预后差，250个患者需要进行BEP×3治疗，65个需要进行RPLND手术，甚至第4期BEP治疗。但如果给予伴淋巴管浸润的患者1个疗程的BEP治疗，需要再次进行BEP治疗的患者将减至132人，4人仍需RPLND手术，没有患者需要进行第4期BEP治疗。风险预测可能减少化疗后低危患者和高危患者的数量。

　　总之，应根据患者情况、肿瘤风险因素和医疗保健制度建立适宜的治疗方法。我支持对经过筛选的患者进行1个周期的辅助化疗，而其他患者选择主动监测。希望以后有辅助化疗远期风险的研究，例如更加优化预测因子、大样本的汇总分析和分子谱研究。此外，限定放射剂量的主动监测，根据患者个体化来制订日程也很重要。

　　听众席专家评论

　　首先，本次讨论的数据来自数据库，大部分提及BEP×3方案，几乎没有BEP×1或BEP×2方案，因此，这些数据值得回顾。但这些研究大多较久，将其结论扩大不完全正确。我偏向主动监测。我们有义务讨论所有这些方案及其副作用，但也有义务告诉患者我们并不知道卡铂或BEP×1的远期反应。许多研究对短期和长期毒性的评价不全面。短期应用卡铂和BEP的长期毒性必须引起注意。

　　最后应注意，多数辅助性化疗研究在主要监测之后进行。但扩展至社区后很容易出错，如误读CT、没注意或注意到实际是II期的疾病，从而在进行辅助化疗时出错。如果进行一周期的BEP，所有患者应在6周后重新分期。如果不遵循此原则，其结果就会有偏差。

　　Silke Gillessen：讨论总结

　　所有讲者都同意对每个I期精原细胞瘤患者进行主动监测；辅助卡铂治疗是一种选择；都不推荐放疗。对低风险I期非精原细胞瘤可进行主动监测和辅助BEP；对高风险者采用主动监测加化疗一周期的方案。这不是指南，更像是一种折衷。

　　总之，更好的风险预测因子如年龄、依从性、合并症、个人境遇（出国或旅行的患者与长期在居住地的患者不同）等可能指导90%的治疗。无论选择何种方案，都要做到正确。无论哪种选择都不易，如果能达到100%的治愈率就是真正的好消息。