编者按：自2015年奥巴马提出了“精准医疗”这一概念后，医疗各界的学者便为之努力，希望通过精准的预测及诊断、个体化的治疗方案来为患者带来更多的治疗获益。乳腺癌的治疗在精准医疗这条道路上，可谓是典型发展的代表。从最初免疫组化的分子分型指导不同治疗模式的制定，到基于多基因检测模型对预测乳腺癌复发的判断，再到基因表达谱所提出的三阴性乳腺癌的“六分型”、“复旦四分型”探索不同个体化治疗方案，都体现了精准医疗时代下对于乳腺癌精准治疗的探索。

 

新辅助治疗模式是目前对于局部晚期乳腺癌的一种常规治疗模式，以往我们将新辅助治疗是否达pCR作为患者远期预后的一个有效预测指标。是否有更多及更加精细的预测指标来判断预后，在今年ASCO会议上，有三项临床研究为我们带来了答案。

 

 

该研究通过联合分析CALGB 40601，NeoALTTO和NSABP B-41试验这三项关于新辅助治疗的Ⅲ期临床试验来评估乳腺癌不同内在亚型、基因表达特征与病理完全缓解（pCR）、无事件生存（EFS）的相关性。

 

研究对761例样本进行了基因测序（CALGB 40601的264份，NeoALTTO的249份，NSABP B-41的248份），对内在亚型及759个基因位点进行分析，同时检测不同内在亚型抗HER2治疗联合方案（曲妥珠单抗联合奈拉替尼）与单药方案（曲妥珠单抗）在pCR率及预后方面的相关性。该研究发现，仅在HER2富集型（HER2-Enriched）（HR 0.45，95%CI：0.29～0.71，P＜0.001）以及Basal-like（HR 0.19，95%CI：0.04～0.86，P=0.031）这两种内在亚型乳腺癌患者中，pCR作为EFS的预测指标具有显著意义。联合抗HER2治疗组与单药抗HER2治疗组的EFS获益仅限于HER2富集型这一内在亚型（HR 0.47，95%CI：0.27～0.81，P=0.007）。

 

 

同时研究者在分别评估这三项临床研究中发现有89个基因位点在pCR预测中是相同的，包括HER2扩增子（HER2-amplicon）及免疫激活位点（immune activation）。在具有Luminal相关特征的乳腺癌患者中，尤其在那些经过新辅助治疗后仍存在肿瘤残留的患者中，发现这一类型与更低的pCR率及更高的EFS相关。

 

 

 

经研究的分层Cox回归模型显示，NK、B和浆细胞以及lg相关的信号与较好的EFS结果具有显著相关性，而血管、增殖和转移信号与较差的EFS相关。

 

 

 

I-SPY2这项临床试验旨在探索在接受标准疗法或新型药物治疗方案的高危可手术乳腺癌女性亚群中，评估pCR与无事件生存期（EFS）、pCR与无远处无复发生存期（DRFS）的相关性。而本次ASCO会议上，研究者对关于HER2阳性乳腺癌在接受不同的六种治疗方案中，根据不同的分子亚型和疾病受体状态，其pCR率的影响进行了汇报。

 

研究方法：该研究入组了HER2+肿瘤＞2.5 cm的乳腺癌患者，对于HER2+乳腺癌EC-TH为该试验的标准对照组。用于HER2+乳腺癌的药物为TH（对照）、MK2206、AMG386、帕妥珠单抗（P）、奈拉替尼（N代替H）和T-DM1+P（代替TH）。基于基因表达的分子分型将肿瘤分为5种反应预测亚型（RPS）：HER2-/Immune-/DRD（DNA修复缺陷）-、HER2-/Immune+、HER2-/Immune-/DRD+、HER2+/Her2_or_Basal和HER2+/Luminal。该试验研究结果表明对于完整的HER2+队列（N=245）中，所有研究组的pCR率均高于对照组（表1）。

 

表1

 

根据肿瘤受体状态，HER2+/HR-肿瘤（N=89）的pCR率高于HER2+/HR+肿瘤（N=156；63%vs 37%，P=0.0001）。在HER2+/HR-肿瘤中，方案N、MK2206、P和T-DM1/P完成试验。在HER2+/HR+肿瘤中，P和T-DM1/P完成试验。76%（185/245）的HER2+患者基因分型为HER2+/HER2_or_basal，24%（60/245）为HER2+Luminal。

 

 

HER2+/HER2_or_base组的pCR率显著高于HER2+/Luminal组（57%vs 15%，P＜0.0001）。除了数量较少的MK2206外，所有药物在HER2+/HER2_or_base组的疗效均高于HER2+/Luminal组。与靶向HER2药物相比，HER2+/Luminal对AKT抑制剂MK2206似乎更敏感，但该数据量较少。

 

 

 

研究背景：在蒽环类-紫杉类-铂类化疗中加入帕博利珠单抗可改善TNBC的病理完全缓解（PCR）和无事件生存（EFS）。入组了Ⅰ～Ⅲ期的三阴性乳腺癌患者，接受卡铂（AUC 6）+多西他赛（75mg/m2）+帕博利珠单抗（200mg），21d/周期×6周期的新辅助化疗。主要研究终点为pCR；次要研究终点为残余肿瘤负担（RCB），EFS，毒性及免疫反应标志物。从预处理肿瘤组织中分离的RNA进行二代测序。样本分为DNA损伤免疫反应（DDIR）型阳性/阴性和DetermalO阳性/阴性。采用标准方法评估间质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）。

 

研究结果表明，2018年9月至2022年1月共纳入117例患者，其中18%是非洲裔美国人，39%淋巴结阳性，88%为Ⅱ/Ⅲ期，15%ER/PR为低表达（1%～10%）。其中105例患者的治疗病理反应结果可用。

 

 

pCR率和RCB 0-1率分别为60%（95%CI：51%～70%）和71%（95%CI：62%～80%）。12%的患者因治疗相关的不良事件终止治疗。28%的患者发生免疫相关不良事件（≥3级：6%）。47%的患者sTILs＞30%，48%为DetermalO阳性，61%为DDIR阳性。下图描述了这些生物标志物对pCR和RCB的影响。

 

 

pCR的预测曲线下面积（AUC）分别为0.660、0.709和0.719。

 

 

中位随访21个月，所有患者2年EFS为88%；其中pCR组为98%，非pCR组为82%。

 

 

 

通过既往相关研究我们知道对于HER2阳性及三阴性乳腺癌患者进行新辅助治疗后更易达到pCR，并且pCR可作为远期预后的替代终点。但是从临床实际工作中，我们也可以看到，并非所有的HER2阳性的乳腺癌及三阴性乳腺癌均可达到pCR，这可能与肿瘤内在亚型不同有关。

 

通过第一篇摘要我们可以看到，对于HER2富集型及基底样型乳腺癌更易达pCR。同时通过研究发现对于HER2富集型的HER2+乳腺癌，通过大分子联合小分子同时阻断治疗，可获得EFS获益，这也许是今后治疗方案选择的一个合理方向。在第二篇摘要中，基于I-SPY2这项临床研究对比分析了6种对于HER2+乳腺癌的治疗方案在不同检测分子亚型中的疗效，分子反应预测亚型分类为如何更好地靶向治疗提供了指导意见。并且有意思的是在MK2206这个治疗臂，虽然入组样本量过少，但可以看到使用AKT抑制剂对于HER2+/Luminal型乳腺癌可提高其pCR率，这或许是一个新的治疗方向的指引。在第三篇摘要中，可以看到对于三阴性乳腺癌使用帕博利珠单抗+铂类+紫杉是一个可耐受方案，并且通过相关生物标志物的检测发现在sTILs＞30%，DetermalO阳性，DDIR阳性的患者中使用该方案可获得更高的pCR率，这些指标可作为使用该方案的指导因素。

 

综上所述，我们从这些临床试验研究中可以看到，不仅在于不同的分子内在亚型对于新辅助治疗后pCR率的相关性是不相同的，并且可通过基因检测及内在亚型的检测可发现一些不同的治疗方案可能会带来一些更好的获益，从而指导个体化治疗方向。我们也期待有更多的临床试验去验证这些内在亚型及相关基因位点的敏感性及特异性，更好的指导精准医疗的实施，为患者带来更多的福音。

 

张立

 

主治医师，外科学硕士（乳腺疾病研究方向）

 

国家级母乳喂养咨询师

 

三级营养师

 

贵州省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员

 

中国光华科技基金会长江学术带乳腺联盟委员

 

贵州省整形美容协会乳腺整形分会委员

 

中国核心期刊发表论文数篇

 

乳腺癌规范化诊疗暨规范化诊疗西南地区一等奖、南大区半决赛优胜奖

 

乳腺癌中青年医师病例贵州赛区一等奖

 

擅长领域：擅长乳腺良性肿瘤开放性及微创旋切手术，乳房单纯切除术，前哨淋巴结切除活检术，对哺乳期、非哺乳期乳腺炎及乳腺良、恶性疾病的诊断、治疗、手术操作及术后管理有较丰富的临床经验。

 

刘蜀 教授

 

贵州医科大学附属医院乳腺外科科副主任

 

乳腺外科二病区负责人

 

主任医师，医学博士，博士生导师

 

医学美容主诊医生，国家级二级心理咨询师

 

中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员

 

中国抗癌协会乳腺癌（CBCS）专业委员会委员

 

中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组委员

 

中国医药教育协会乳腺癌多学科诊疗学组常委

 

中国康复医学会修复重建外科专业委员会体表肿瘤整形学组副组长

 

中国妇幼保健协会乳腺病专业委员会常委

 

长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员

 

北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专业委员会副主任委员

 

贵州省抗癌协会乳腺癌专委会暨青委会副主任委员

 

贵州省乳腺疾病专科联盟副理事长兼秘书长

 

贵州省整形美容协会乳腺整形分会副主任委员

 

JCO中文版编委及中华乳腺疾病杂志编委