梁军

北京大学国际医院

　　胃癌的治疗获益存在地区差异。由于其病因、发病率、临床病理特征，甚至治疗模式在亚洲和西方社会都存在明显差异，所以，进展期胃癌的治疗方案根据地域差异无统一标准。胃癌的二线治疗在东亚地区较西方国家普遍。在日本等东亚国家，超过70%的患者会接受二线治疗。

　　目前为止，化疗仍是进展期胃癌的主要治疗手段。胃癌的二线治疗方案包括5-Fu、多西他赛、奥沙利铂、S1、顺铂、伊立替康，紫杉醇的单药或联合治疗等。2002年Thuss-Patience开展了晚期胃癌单药伊立替康二线化疗对照BSC的III期研究，显示了伊立替康较BSC，可显著延长OS（4.0个月vs 2.4个月，HR=0.48）。2012年5月韩国的Ⅲ期随机对照研究中证实，选择多西他赛或伊立替康二线化疗对比最佳支持治疗，延长了 2.5个月的总生存获益（5.3m vs 3.8m），且与对照组的不良反应相似，多西他赛或伊立替康的生存无差异（5.2个月vs 6.5个月，P=0.116)。2013年Ford等报道了Cougar-02 研究发现，当食管胃腺癌对铂和氟尿嘧啶产生耐药性时，单药多西紫杉醇可作为食管胃腺癌的一个有效的二线治疗方案。继之，Kim基于此3项研究进行的Meta分析确证了晚期胃癌二三线化疗降低了死亡风险（HR＝0.64）， 伊立替康与多西他赛降低死亡风险的HR分别为0.55及0.71，患者可以从二线治疗中获益。2013年，日本学者进行了第一个头对头比较紫杉类药物和伊立替康在晚期胃癌二线治疗的III期临床研究（WJOG 4007G），两组的中位生存期分别为9.5和8.4个月（P＝0.38）； 中位无进展生存期分别为3.6和2.3个月（P＝0.33）； 缓解率分别为21%和14%（P＝0.24）； 两组副作用均可耐受。

　　这些前瞻性随机临床研究的结果，共同为晚期胃癌二三线化疗提供了高级别循证依据，2015年美国NCCN胃癌指南中，对于二线治疗方案中的单药治疗方案包括多西紫杉醇、紫杉醇、伊立替康，证据水平从2A级升至为1级。

　　分子靶向治疗在胃癌二线治疗中的地位越来越受瞩目。血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）介导的信号和血管生成可以促进胃癌的发生发展。Ramucirumab是一个完全人IgG1单克隆抗体，VEGFR-2受体拮抗剂，以防止配体和受体结合介导的途径活化内皮细胞。而2012年一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究 (REGARD)的公布开启了靶向药物进入二线治疗的时代。该研究将ramucirumab与安慰剂比较治疗经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌。该研究证实ramucirumab可改善总生存（5.2个月vs 3.8个月，P = 0.047），延长无疾病进展生存期。在其他预后因素多变量调整后Ramucirumab组仍有生存获益（ P = 0.042），且各个治疗亚组都有生存获益，应用Ramucirumab治疗可以降低52%的死亡风险。Ramucirumab是第一个作为单药治疗一线化疗后进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者有生存获益的靶向药物。2014年ASCO报道RAINBOW研究显示Ramucirumab联合化疗药物在进展期胃癌二线治疗也有生存获益。这也是一项全球性安慰剂对照的双盲III期临床试验，评估PTX 联合Ramucirumab或安慰剂治疗转移性胃食管或胃腺癌一线铂和氟尿嘧啶为基础的联合化疗后出现疾病进展的疗效和安全性。结果显示： AM+PTX获得了有统计学意义的OS提高2个月，死亡风险下降19%； PFS和ORR也有统计学意义获益。基于抗VEGF血管靶向药物Ramucirumab在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果，2015年NCCN推荐进一步升级将ramuci rumab ±紫杉醇作为晚期胃癌二线治疗的1类优选方案。

　　另一个比较成功的靶向药物是阿帕替尼，这是由我国自主研发的一种口服的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂。在2014年ASCO中，秦叔逵等发表了阿帕替尼应用二线标准化疗失败的晚期胃癌患者的Ⅲ期临床研究，不但证实了阿帕替尼的客观有效和安全性好，同时证明能够带来明显的生存获益。阿帕替尼组与安慰剂组相比疗效较好，客观有效率（ORR）分别为2.84%和0.00%；mOS明显延长（195天 vs 140天，HR=0.71，95%CI 0.54-0.94，P<0.016 ），mPFS明显延长（78天vs 53天，HR=0.44，95%CI 0.00-0.61，P<0.0001）。另一种口服的小分子表皮生长因子受体（ERBB1）和HER2（ErbB2）酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼却命运迥异，相关的临床试验都得到了阴性结果。其余的EGFR单抗或小分子药物如西妥昔单抗、帕尼单抗在胃癌治疗中的表现也不尽人意。瑞戈菲尼（regorafenib）是一种口服的多激酶抑制剂 ，可作用于血管生成(VEGFR1-3， TIE-2)，肿瘤微环境(PDGFR-β，FGFR)， 和肿瘤发生(RAF，RET及KIT)相关的激酶 ， 2015年ASCO 公布了AGITG究的最终结果和亚组分析显示：相对安慰剂，瑞戈菲尼在多数病人中可以显著延长PFS，但是对于OS并没有观察到延长的趋势 。瑞戈菲尼在晚期胃食管癌III期临床研究已经获批

　　T-DM1是一种新型的抗体-药物偶联物，该药有细胞毒类药物DM1通过硫醚链接基团缀合于曲妥珠单抗而成。既往研究显著延长既往接受过曲妥珠单抗联合紫杉治疗的HER2+晚期乳腺癌患者的OS ，T-DM1在HER2阳性的胃癌模型中显示活性 。GATSBY研究是一项随机、多中心、开放性、适应性II/III期研究：T-DM1对比TAX用于进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃/胃食管腺癌患者(LA/MGC/GEJC)，结果显示T-DM1 2.4mg/kg qw对比紫杉组治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者并未显示出更好的疗效和获益 （中位OS:7.9月vs8.8月；中位PFS:2.7月vs2.9月）。ITT人群次要研究终点及亚组分析也未能显示获益 。

　　免疫治疗具有治疗前景。由于胃癌通常被认为是炎症介导的疾病，其特点为免疫细胞功能改变、分子调节异常。因此免疫疗法可作为潜在的新型治疗选择。许多类型的肿瘤细胞，通过上调PD-L1表达，以达到免疫逃逸的目的。PD-1为负性共刺激受体，主要表达在激活的T细胞表面 ，当PD-1与其配体PD-L1，PD-L2结合后可抑制效应T细胞功能 。通过抑制PD-L1/PD-1，能够恢复T细胞活性，利用自身免疫抑制肿瘤。抗PD-1抗体药物Pembrolizumab在多个瘤种上显示其临床疗效，并且已在多个国家获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤 。2015年ASCO上来自韩国的KEYNOTE-012研究数据显示：Pembrolizumab在PD-L1阳性表达的晚期胃癌患者中具有疗效，ORR 22%，中位反应持续时间 40周，中位生存期 11月，不良事件可控，值得行进一步研究。Nivolumab为人源化的抗PD-1的IgG4单克隆抗体，对多种实体瘤均有效。 CheckMate-032是一项I/II期、随机、开放的多实体瘤队列研究，2016ASCO-GI报道了局部晚期或转移性的胃/胃食管结合部腺癌患者使用Nivolumab单药治疗的初始结果，入组患者为欧美人群，8/59位患者观察到客观缓解。 出现药物缓解的中位时间为1.6个月(范围1.2-4.0)。 药物缓解持续中位时间为7.1个月(95%CI，0-13.2)。中位生存时间5.0个月（95%CI，3.4-12.4）。胃癌标本中约有14-51%表达PD-L1，但是PD-L1作为胃癌预后生物预测因子的意义尚未清楚 。

　　2015年一项 Meta分析进一步确证了晚期胃癌二线治疗可降低死亡风险（HR＝0.78），其纳入了前面提到的5个大型胃癌二线治疗的临床研究共计1417例患者，包括3个关于细胞毒药物（伊立替康和多西紫杉醇）和2个靶向药物（雷莫卢单抗和依维莫司）的试验，化疗与靶向治疗分别降低死亡风险的HR为0.642和0.855。更进一步确定了晚期胃癌二线治疗的地位，无论是细胞毒药物还是靶向药物都可以延长患者的生存期，且耐受性良好。

　　虽然胃癌二三线治疗取得了很大的进步，但与转移性结直肠癌等治疗现状相比仍有较大差距。因此在胃癌二线治疗领域中，需要探寻新的思路，希望能够根据胃癌临床病理学特征型及分子分型的进展，选择可以从化疗中获益的人群；对于靶向治疗，需要进一步探寻疗效及不良反应的预测标志物来进行个体化治疗。关键位点阻滞剂希望巨大，目前处于早期研发阶段，合并治疗策略仍需进一步探索，探清患者的分子分型和免疫特征是关键。