经典的Ph(-)骨髓增殖性肿瘤（MPN）包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。在过去的十年里，从发现MPN一个共同的致病基因JAK2V617F突变到第一个JAK抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）获得美国FDA批准用于IPSS中危-2和高危组原发性骨髓纤维化（PMF）患者治疗，改变了MPN的诊治策略。在我国，血液学界对MPN的关注度还不是太高，现阶段MPN诊断方面在以下两个方面亟需引起重视。

　　1. 体质性症状的评估

　　皮肤瘙痒、体重下降、性功能障碍、腹部不适、骨痛、发热等体质性症状（constitutional symptoms）是MPN患者的最常见主诉。疾病相关体质性症状导致的患者生活质量下降是疾病的主要后果之一。2007年，一项针对405例PV患者的调查显示，尽管这些患者接受了羟基脲、静脉放血等标准治疗，但患者的体质性症状发生率依然较高，主要有乏力（85%）、皮肤瘙痒（65%）、盗汗（49%）、骨痛（43%）、发热（13%）和体重下降（10），说明常规治疗药物并不能改善患者的体质性症状。

　　依据MPN的常见症状，美国、意大利和瑞典国际合作组于2011年制定了骨髓增殖性肿瘤症状评估表（MPN-SAF），Emanuel等人在MPN-SAF的基础上于2012年制定了MPN-SAF总症状评分（MPN-SAF-TSS）（现已简称MPN-10）。MPN-10仅用一个数值表示，比MPN-SAF更加直观，使MPN症状评估更加方便、精确，更加适用于临床应用，尤其是动态随访，已是现今国际公认的MPN症状评估量表。

　　最近，肖志坚教授研究团队使用MPN-10对628例MPN患者（其中PV 171例、ET 269例、PMF 188例）进行了患者症状发生频率和符合的调查。PV患者中，50%以上患者存在疲劳（76.0%）、皮肤瘙痒（59.6%）和活动力不佳（50.9%），40-50%患者存在注意力不集中（49.4%）、早饱感（45.9%）、盗汗（45.0%）和骨痛（40.0%），30-40%患者存在腹部不适（39.6%）和体重下降（35.1%），发热（19.9%）发生率最低。在所有症状中，疲劳的负荷最高（3.46 ±2.97分），发热最低（0.67±1.64分）。ET患者中，50%以上患者存在疲劳（76.2%）、注意力不集中（54.9%）和早饱感（50.2%），40～50%患者存在活动力不佳（49.4%）、皮肤瘙痒（47.2%）、腹部不适（44.8%）、骨痛（42.5%）和盗汗（41.3%），体重下降占35.7%，发热（18.4%）发生率最低。与PV患者一样，疲劳负荷最高（3.47±2.99分），发热最低（0.44±1.19分）。PMF患者中，除发热（27.4%）低于50%，其余各条目的发生率均高于50%，而疲劳的症状负荷（4.74±3.04分）和发生率（89.9%）均最高。

　　另一项新近完成的研究，在全国30家三甲医院进行的400例PMF患者的调查结果表明，约10%的患者在就诊时进行了患者症状负荷评估。为了更好地了解患者临床症状和评估患者的临床疗效，应该在患者就诊时和不同疗效评价时点常规采用MPN-10对患者的症状负荷进行评估。

　　2. 基因检测在MPN诊断中地位

　　2005年发现约95%的PV、约60%的ET和PMF患者有JAK2V617F突变，随后又证实约2%的JAK2V617F突变（-）PV患者有JAK2第12外显子异常（突变、缺失或插入），约8%的ET和PMF患者有MPL W515L、W515K、W515A和W515N突变。2013年12月，两个研究组同时报告在无JAK2和MPL突变[JAK2/MPL(-)]的ET和PMF患者中发现有CALR基因突变。现今研究已证实，约97%-99%的PV患者有JAK2V617F或JAK2第12外显子突变，约80%-90%的ET和PMF患者有JAK2V617F、MPL或CARL基因突变。基础研究揭示，JAK2、MPL和CALR基因突变为MPN的起始事件（driver gene）。

　　最近，美国梅奥诊所一研究组报告了PV、ET和PMF患者的亚克隆基因突变谱系。PV患者中44%具有1种及以上突变，其亚克隆基因突变谱系为：TET2（18%），ASXL1（11%）、SH2B3（5%）、SF3B1（3%）、SETBP1、IDH2、DNMT3A、CEBPA、CSF3R、SUZ12、SRSF2、ZRSR2、TP53、CBL、NRAS、RUNX1、KIT、PTPN11和FLT3等基因的突变检出率≤2%。ET患者中46%具有1种及以上突变，其亚克隆基因突变谱系为：TET2（13%）、ASXL1（11%）、DNMT3A（6%）、SF3B1（5%）、CEBPA（4%）、Tp53、SH2B3、EZH2和CSF3R突变检出率≤2%。PMF患者中83%具有1种及以上突变，其亚克隆基因突变谱系为：ASXL1（36%）、TET2（18%）、SRSF2（17%）、U2AF1（17%）、ZRSR2（11%）、SF3B1（10%）、DNMT3A（9%）、CEBPA（9%）、p53（7%）、CBL（5%）、IDH1/2（5%）。因此，约90%的MPN患者至少存在有1个基因突变，这可为患者诊断提供克隆性标志。

　　随着MPN基因突变谱系的解析，MPN的诊断也从之前的临床病理诊断过渡到半分子诊断。现今，基因突变分析已成为MPN的主要诊断条件之一（表1）。最近，在全国30家三甲医院进行的400例PMF患者的调查结果表明，约80%的患者进行了JAK2V617F检测，约25%的患者进行了CALR和MPL检测，推荐的二线基因检测率仅约5%。今后，建议应将基因突变检测作为疑似MPN患者的常规检查。

　　表1  MPN诊断的基因检测推荐

　　　专家简介：

　　肖志坚，医学博士，主任医师，教授，博士生导师。中国医学科学院血液学研究所血液病医院副所院长，国家教委内科（血液病）重点学科MDS诊疗中心主任，实验血液学国家重点实验室副主任。主攻研究方向为髓系肿瘤，特别是骨髓增殖性肿瘤和骨髓增生异常综合征的发病机制和临床诊治新策略，“新世纪百千万人才工程”国家级人选，国务院“政府特贴专家”，获卫生部“有突出贡献的中青年专家”、“全国优秀科技工作者”等称号。