李俊杰：首先，很荣幸CBCSG-010研究可以入选今年ASCO的壁报讨论，我也很高兴有这么多的医生和媒体关注这项针对三阴性乳腺癌（TNBC）的临床研究。众所周知，三阴性乳腺癌（TNBC）在所有的乳腺癌中占到了10%~15%。不同于雌激素受体（ER）阳性患者可以进行内分泌治疗，HER2阳性患者可以进行靶向治疗，对于TNBC患者而言，目前还未发现更为有效的治疗手段。只有在美国或是欧洲等一些先进的研究中心，临床专家在尝试探索TNBC的治疗靶点，比如各大会议常有研究报告的免疫治疗。但是，对于全球绝大多数乳腺癌医生或者患者来说，TNBC的最佳治疗方案或者是可使用的方案仍然是化疗。那么，我们怎样优化化疗的应用呢？一部分专家开展临床研究，观察调整蒽环和紫杉类药物的剂量，探索密集或增量减量应用的疗效优化；另一部分专家则选择改变策略，在蒽环和紫杉类基础上再加上一个药物，比如中国乳腺癌协作组织（CBCSG）所进行的CBCSG-010研究。

 

　　CBCSG是由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）邵志敏教授带领的一个全国多中心的临床试验组。既往CBCSG已经开展了多项研究，CBCSG-010是该试验组第10项全国多中心研究，从某种意义上来说，CBCSG-010很有可能是中国第一个全国多中心、基于肿瘤辅助治疗的研究，这对于中国肿瘤医生应该具有开创性的作用。尽管顺利开展这项研究是非常困难的，CBCSG-010还是在全国35个中心成功入组了一共600多例患者。此次ASCO会上我们公布的是该研究的探索性中期分析报告，非常希望这项研究可以不仅仅给所有研究者带来更多信心，并且给这些患者带来更多希望。

 

　　最初设计这项研究是在2010年，当时芬兰开展了一项FinXX临床试验，该研究是对于各种类型的乳腺癌患者，采用蒽环和紫杉类基础上再联合卡培他滨强化治疗的方案来观察疗效。在前期报告和此次ASCO公布的10年研究结果都显示，在蒽环和紫杉类基础上再联合卡培他滨仅仅为TNBC亚组人群带来了额外获益，改善了TNBC的无复发生存期（RFS）和总生存（OS），而对HR+/HER2+患者并未观察到疗效优势。但是由于FinXX试验入组患者中只有200例是TNBC，统计力度还不足以确认卡培他滨强化治疗的价值。

 

　　因而，我们专门针对TNBC患者设计了属于中国的CBCSG-010试验。经过30个月随访的分析显示，在蒽环和紫杉类药物基础上加用卡培他滨的安全性良好。尽管卡培他滨强化组患者出现一些手足综合征，但两组间的安全性数据差异几乎没有统计学意义。更为重要的是，仅仅中位随访30个月，卡培他滨强化组就获得了RFS的显著改善。因为TNBC患者更易在术后的2~3年内复发/转移，所以随访约2年半即获得此阳性结果的话，我们相信该阳性结果能够维持到5年。因而，接下来CBCSG组织也会更加努力地完善后期随访，希望能够再过两三年，我们能把随访5年的阳性结果呈现给大家。

 

 

　　李俊杰：这次由廖宁教授领衔的中美乳腺癌高峰论坛为中国的乳腺癌研究组织提供了很好的学习美国先进临床试验、诊疗和治疗规范的机会。在会上大家可以学习国外同行如何开展临床试验，并就一些临床设计的细节进行讨论。同样，我们也很荣幸地可以和大家一起讨论我们即将开展的CBCSG-032临床试验。

 

　　我们知道，HER2+患者占所有乳腺癌的20%~22%，对于这部分患者已经非常确定需要在化疗基础上联合抗HER2治疗药物。目前在我国批准用于早期乳腺癌抗HER2治疗的是曲妥珠单抗。但是，有越来越多的数据提示，如果对于HER2+早期乳腺癌患者，给予新辅助化疗联合2个靶向药物（双靶向治疗）可以获得更好的治疗效果。国际上已经有非常多的研究在新辅助阶段选择化疗联合曲妥珠单抗作为对照组，在此基础上加入其他靶向药物，如曲妥珠单抗联合拉帕替尼、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，或者T-DM1等新的靶向药物。在刚刚结束的ASCO会议上也公布了2项研究的结果。KRISTINE研究发现，对于HER2+早期乳腺癌患者新辅助治疗，研究组T-DM1+P（帕妥珠单抗）获得的pCR低于对照组TCH+P（帕妥珠单抗）。另外一项是联合拉帕替尼双靶向治疗的NSABP B-41试验5年随访分析。

 

　　通过这些研究我们发现了一个非常有意思的现象， HER2+/HR-患者通过双靶向治疗获得了非常高的病理学缓解率（pCR），可以高达65%，甚至一些临床研究达到75%。这就提示我们，在HER2+乳腺癌的新辅助治疗中，如果要找到真正适合双靶向治疗、开展精准医疗的人群，可能就是这部分HR-/HER2+患者。因而，廖宁教授和邵志敏教授希望在中国开展一项研究，观察对于HR-/HER2+患者能否应用曲妥珠单抗+拉帕替尼+化疗的方案来提高pCR率。同时，通过最终的随访还希望能够证实，这一双靶联合化疗方案不仅能够改善这类患者的pCR，甚至能够改善总生存。因此，我们为大家带来了CBCSG-032研究。

 

 

　　研究背景

 

　　此项研究关注的是HER2+患者的新辅助治疗，而这类患者应该接受抗HER2治疗，那么选择怎样的化疗配伍方案？BCIRG 006研究证实，TCH方案相对于传统的AC→PH方案，即便经过十年的随访，两者的疗效基本相似。同时TCH方案由于不含蒽环类药物，心脏毒性较低，在安全性上有显著的优势，因而新辅助治疗可优先考虑TCH方案。同时，前期的NOAH试验证实，对于HER2+乳腺癌，对照单纯化疗，新辅助联合曲妥珠单抗可以显著提高pCR，乳腺pCR率从22%提高到43%，并且达到pCR的患者预后也更好。然而无法忽略的是，即便采用了化疗联合了曲妥珠单抗的方案，仍然部分患者不能从中获益。如今已有多种抗HER2治疗药物研发成功，比如拉帕替尼、帕妥珠单抗和T-DM1，尝试两种抗HER2药物能否来更好的治疗效果？就如NeoSPHERE临床研究提示，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗可以获得更高的pCR，并且亚组分析显示ER阴性患者pCR率提高得更多。换言之，ER-/HER+患者更容易从双靶向药物联合治疗中获益。今年ASCO报告的KRISTINE研究结果也发现，TCH+P方案对比不含传统化疗药物的T-DM1+P方案获得了更高的pCR，同样在ER阴性患者当中pCR的提高也更为显著。不过由于帕妥珠单抗和TDM-1还未在中国上市，我国患者怎样能更快地进入“双靶时代”呢？此时我们就有必要探讨下，我们唯一可以托付的一个药物——拉帕替尼。

 

　　研究目的

 

　　既往的临床前研究和针对转移性乳腺癌的临床研究都证实，拉帕替尼联合曲妥珠单抗是一个优秀的双靶治疗组合。而今天则主要关注在新辅助治疗中，这两个抗HER2药物能否有更好的研究结果？事实上，到现在为止一共有7项研究在新辅助治疗阶段探索曲妥珠单抗联合拉帕替尼及化疗的疗效。其中有3项达到了它预设的研究结果，差异有统计学意义，另有4项结果无统计学意义（图1）。

 

图1.曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向治疗主要研究结果

 

　　那么，这两个靶向药物联合化疗，是否能真正提高患者的pCR？哪些患者对这样的双靶方案更为敏感？首先是发表在2015年发表在The Oncologist杂志的荟萃分析，该分析涵盖了其中的6项研究。虽然入选的这6项研究有乳腺pCR作为研究终点，也有以乳腺及腋窝pCR作为研究终点。综合分析后发现，曲妥珠单抗联合拉帕替尼联合化疗更为有效（图2）。同时，根据受体状态分析发现，对于HR-/HER2+患者，双靶治疗能够更好地提高pCR率。

 

图2. 曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向新辅助治疗显著提高pCR

 

　　随后在2016年刚刚发表在Clinical Cancer Research杂志上的新辅助研究荟萃分析中完整罗列了这全部7项研究（图3）。

 

图3. 曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向联合化疗新辅助治疗研究汇总

 

　　其中采用双靶联合蒽环和紫杉类方案的4个研究，对比双靶联合紫杉类单药方案的3个研究都获得了更高的pCR。明显的是，不管是哪项研究，激素受体阴性患者可以从双靶向治疗中获得更高的pCR。同时得关注的是，在新辅助阶段化疗如果仅仅使用化疗强度不足的单一紫杉类药物，曲妥珠单抗基础上联合拉帕替尼提高的pCR更为显著。如果联合了足量的化疗，双靶联合较单靶方案对激素受体阴性的患者提高了8%~16%的pCR。通过荟萃分析也发现，对于激素受体阴性的患者，双靶方案显著提高了pCR（18%），如图4。

 

图4.曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向联合化疗新辅助治疗的荟萃分析结果

 

　　综上，曲妥珠单抗联合拉帕替尼及化疗新辅助治疗可以显著提高pCR，并且在激素受体阴性患者中的获益更为显著。而到目前为止，尚没有一项研究对于HER2+/HR-人群应用双靶治疗的研究，这也是廖宁教授和邵志敏教授发起CBCSG-032试验的主要原因。

 

 

　　CBCSG-032研究的入组标准是，HER2+（IHC3+或FISH+），HR-（ER/PR<1%），淋巴结阳性，乳腺病灶≥2cm且无转移病灶或者肿瘤≥1 cm但<2 cm且Ki-67>50%，ECOG评分0-1。对照组采用TCH方案，试验组在对照组的基础上加上拉帕替尼，两组完成6个疗程新辅助治疗可选择保乳手术、全乳切除或前哨淋巴结活检替代腋窝清扫。但是更为关注的是，如果两组患者接受6个疗程新辅助治疗之后达到了pCR，就采用既定的新辅助靶向方案治疗满一年为止；如果患者未达到pCR，参考CREATE-X临床试验，探索对于HER2+人群，辅助治疗阶段增加卡培他滨8个疗程联合既定的靶向治疗能否进一步获益有待回答。主要的研究终点是pCR。或许很多研究者会谈论，pCR是否可以转化为生存获益，是否应该将生存获益作为主要研究终点？事实上经与统计学家讨论得出，单单把pCR作为一个主要研究终点，更容易获得阳性的研究结果，更容易帮助我们缩小所需要的患者例数，更方便研究的进行。同时，pCR是否可以转化为生存获益是一个数学问题，而不是一个临床问题。因而，对于激素受体阴性患者，TCH对照组可能达到53%的pCR，双靶试验组假设能提高13%的pCR、达到66%，预计需要170例患者。CBCSG-032研究的次要研究终点包括无病生存期（DFS）、无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）和安全性等。