细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21是肿瘤抑制基因p53的一个主要效应分子，它在包括癌基因诱导的增殖等刺激下介导G1期停滞和细胞衰老。然而，最近Nat. Cell Biol发表的一篇研究显示，p21可以在缺乏p53的情况下独立活化并具有促癌性质，在小鼠中能够促进肿瘤生长，尽管机制尚不清楚。NATURE REVIEWS CANCER7月15号在线发表一篇社论对该研究的结果进行评述。
该研究的作者Galanos等人报告说，在p53缺失的细胞中p21长期过表达可导致 DNA复制的下调和基因组不稳定性。作者通过检测各种p53缺陷的人类肿瘤及癌前病变细胞，发现了表达p21以及增殖标记物Ki67的非典型细胞。为了研究在P53缺乏的背景下p21表达的增殖和其他功效，作者在两种p53缺乏的细胞类型 - 骨肉瘤细胞系SAOS2和癌前Li– Fraumeni综合征成纤维细胞中引入可诱导的p21基因。研究发现，诱导p21后，虽然增加了DNA复制许可因子CDT1和CDC6（同源细胞分裂控制蛋白6）的蛋白表达水平，但细胞的生长速度降低并表现为G1期阻滞。
CDT1、CDC6和p21全部由E3泛素连接酶复合物CRL4-CDT2诱导泛素化。和野生型P21不同，突变的P21表达不能针对CRL4-CDT2进行降解，没有导致CDT1和CDC6水平升高，而关闭野生型p21的表达则导致了泛素依赖性的CDT1水平降低。与此相反，在p53野生型细胞中，诱导p21的表达造成了大量的细胞凋亡以及CDT1和CDC6水平下降。这些结果表明，在p53缺乏的情况下，p21的高表达可能造成CRL4-CDT2的饱和以及其他靶点的积累，包括CDT1和CDC6。
复制许可因子不适当的表达导致无规则复制（重复制）、复制压力和DNA损伤。不是具有CRL4-CDT2抗性的p21突变体的表达，而是p21的表达导致DNA损伤和DNA量的倍化，这表明再复制细胞的积累; 清除CDT1和CDC6可以消除这些影响。通过电子显微镜检测复制中间体发现，SAOS2细胞表达p21后减少了复制反义螺旋，并增加了复制螺旋中单链DNA的延伸。复制压力下DNA损伤积累取决于的特异的结构解离复合物MUS81-EME1活性，而损伤修复依赖于RAD52，这与容易出错的微观介导的修复有关。
在SAOS2和Li– Fraumeni综合征细胞中，持续的p53独立p21的表达触发了依赖于CDT1和CDC6的衰老。然而，在p21诱导10天后，逐渐出现了表达p21、Ki67、CDC6和CDT1的增殖细胞亚群。在这些“逃脱细胞”中，通过MUS81-EME1-RAD52的活性降低DNA损伤，同时伴随着微核的出现，这表明修复是易错的。因此，这些逃脱细胞表现出各种染色体畸变，甚至是染色体碎裂和重建。此外，细胞获得了更强的非依赖性生长和体外侵袭的能力，并对细胞毒性抗癌药物有了更高的耐受力。
该研究发现，在p53缺乏的情况下，p21的高表达可以导致DNA复制的下调，并具有一定的预后以及治疗价值。
原文链接：
The dark side of p21
Nature Reviews Cancer | Published online 15 Jul 2016; doi:10.1038/nrc.2016.78
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