针对非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），目前已经上市或正在研发中的免疫检查点抑制剂有CTLA-4抑制剂（Ipilimumab、Tremelimumab）、PD-1抑制剂（Pembrolizumab、Nivolumab）和抗PD-L1抑制剂（Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab）等。在2016年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，免疫检查点抑制剂治疗依然是会议热点。

 

 

　　单药Nivolumab治疗NSCLC的CheckMate017/057研究的2年生存数据更新（摘要号9025）。CheckMate-017在铂类药物化疗后疾病进展的晚期鳞状NSCLC患者中评估了Nivolumab和标准二线多西他赛的安全性和疗效差异，结果显示，接受治疗2年后，Nivolumab组的患者生存率为23%（n=29/135），多西他赛组的生存率为8%（n=11/137）。两组的中位OS分别为9.2和6.0个月。治疗非鳞癌NSCLC的CheckMate-057研究结果显示，接受治疗2年后，Nivolumab组的患者生存率为29%（n=81/292），多西他赛组的生存率为16%（n=45/290），两组的中位OS分别为12.2和9.5个月。因此，无论鳞癌和非鳞癌，Nivolumab二线的2年生存均优于多西他赛，这对临床实践有重要的指导意义。

 

 

　　①单药Durvalumab治疗NSCLC

 

　　根据抗PD-L1抗体 Durvalumab（MEDI4736）在未经治疗的进展期非小细胞肺癌中安全性和临床活性研究（摘要9029），Durvalumab在进展期NSCLC的一线治疗中临床获益与既往研究相当，总ORR为27%（16/59）；临床获益与PD-L1表达增加的关系尚不确定；安全性可接受，6例（10%）患者发生三级以上药物相关不良反应，4例中断治疗，没有患者因肺炎而导致死亡。免疫检查点抑制剂单药在非小细胞肺癌一线治疗有效，但优势并不明显。

 

　　②NSCLC联合免疫治疗

 

　　2016 年ASCO会议报告了在Checkmate 012 多臂研究中Nivolumab（PD-1抑制剂）单药或联合Ipililumab（CTLA-4抑制剂）一线治疗NSCLC的部分结果（摘要编号3001）。Nivolumab和Ipilimumab联合免疫治疗在一线治疗晚期NSCLC中表现出极具临床意义的应答率，PD-L1表达>1%的患者在联合用药组中证实客观缓解率（ORR）达到57%，是此前公布的Nivolumab单药组应答率的两倍；且联合用药组显示随着PD-L1表达率的逐步提升，疗效增加；PD-L1表达≥50%的患者ORR高达92% （n=12/13），PD-L1的表达<1%的患者ORR为15%。可见，双免疫治疗加上筛选患者可以明显提高ORR。在安全性方面，双免疫治疗的不良事件（AE）大于单药，出现1/3治疗相关性 3–4级AEs，但双免疫治疗AE导致治疗中断的病例增加不明显，未见治疗相关性死亡。

 

 

　　CheckMate032研究的SCLC队列旨在评估Nivolumab±Ipilimumab用于复发性SCLC的疗效和安全性（摘要号100）。复发SCLC二线以上治疗，双免疫联合组中位生存7.7个月，给小细胞肺癌治疗带来新的希望。69%的患者在基线时评估了PD-L1表达：仅有16%的患者PD-L1 表达≥1%；治疗反应与PD-L1表达不相关。

 

 

 

　　那么有没有生物标志物可以预测免疫检查点抑制剂的疗效？PD-L1表达是不是免疫治疗的理想生物标志物？既往研究的结论不一，支持的结果见于以下试验：在CheckMate 057研究中，非鳞癌患者，随着PD-L1表达增高，Nivo对比多西他赛的两年生存率获益程度增加；在CheckMate012研究中，联合用药组显示随着PD-L1表达率的逐步提升，疗效增强；Keynote001研究中，PD-L1高表达患者ORR更高；在Keynote010研究中，在PD-L1表达水平较高（TPS≥50%）的患者中，与多西他赛化疗组相比，Keytruda 2种剂量治疗组无进展生存期（PFS）均得到统计学意义的显着延长，而在整个研究人群（所有PD-L1表达水平）中，两组差异无统计学意义。

 

　　因此，我们的确看到PD-L1的表达增加与免疫检查点抑制剂的疗效存在相关性，但现阶段由于各家抗体与评价标准不统一，且临界值1%到50%的跨度过大，此外在表达<1%时也可看到有很好疗效的病例，因此对PD-L1的表达意义的客观评价还需要更多的研究才能确立。