本届EHA年会上，瑞典隆德大学医学院Johan Richter教授牵头的一项有关欧洲CML患者TKI停药的大型临床研究（EURO-SKI研究）不仅明确了TKI停药成功的预测因素，而且为CML患者提供了令人信服的有关停药后的远期生存结果（大会摘要号：S145）。

 

　　该研究纳入TKI治疗3年以上的成人慢性期CML（CML-CP）患者，要求获得MR4持续1年以上，并在近1年内连续3次PCR监测证实处于MR4，最后一次MR4监测需由EUTOS标准化实验室进行；有TKI治疗失败史的患者不能入选。研究主要终点为停药后无分子学复发生存，定义为未丧失主要分子学缓解（MMR）的生存期。随访6个月以上，随访计划为3年。

 

　　自2012年7月~2014年12月，来自欧洲11个国家共868例CML-CP患者参与本研究，其中96例患者因不符合入选标准而被剔除。筛查合格的772例患者中，46.6%为女性，中位诊断年龄51.9岁（11.2~85.5岁），中位停药年龄60.3岁（19.5~89.9岁）。10%的患者为EUTOS评分高危，18%为Sokal评分高危。1例患者在入组后决定放弃停药。在服用TKI前，390例患者曾服羟基脲，87例曾采用干扰素治疗。94%的患者以Imatinib作为一线治疗，2%以Dasatinib治疗，4%以尼洛替尼治疗。115例患者因一线治疗不耐受而转为二线治疗，其中58例改为Dasatinib，7例改为Imatinib，49例改为Nilotinib。诊断距停药的中位时间为92.7（36.7~270.7）个月，中位TKI治疗时间为91（36.3~170.3）个月。TKI停药前获得MR4的中位持续时间为56.3（12.6~159.8）个月，治疗距获得MR4的中位时间为21（3~140）个月（仅限于一线治疗的患者）。717例患者可评估无分子学复发生存，中位分子学反应随访时间为10个月，其中331例丧失MMR，4例在缓解期死亡，381例在最后一次随访时（1~36个月）仍处于MMR。

 

　　分析表明，无分子学复发生存率在6个月、12个月、24个月分别为62%（95%CI：58%~65%）、56%（95%CI：52%~59%）、51%（95%CI：47%~55%）（如图1所示）。401例患者数据完整，6个月无分子学复发生存的单因素分析显示，TKI治疗时间及获得MR4的持续时间是影响TKI停药成功的预后因素；而性别及Sokal或EUTOS评分均不是影响停药6个月时MMR状态的因素。

 

图1. CML-CP患者TKI停药后的无分子学复发生存率

 

　　EURO-SKI研究表明，CML-CP患者TKI停药后较高的无分子学复发生存率是可以获得的。单因素分析证实了TKI治疗时间及停药前获得MR4的持续时间的重要性。Richter教授表示，未来他们将继续阐明预后因素，以使更多患者在停用TKI后获得持续MMR。

 

 

　　英国利物浦大学医学院R Clark等报告了DESTINY研究的初步结果，该研究旨在揭示已获长期缓解（≥MR3，12个月以上）的CML患者降低TKI剂量的安全性和有效性（大会摘要号：P227）。

 

　　该研究纳入174例接受TKI 治疗3年以上、没有TKI转换（或由于不耐受而转换过1次）的CML患者。其中，男性98例，女性76例，基线水平125 例（72%）获得MR4，49例（(28%)）获得MR3；其中，Imatinib治疗148例， Nilotinib治疗16例，Dasatinib治疗10例。研究的主要终点为MR3消失，每月评估分子反应水平。

 

　　结果表明，在研究初始纳入的100例患者中，降低TKI标准剂量一半（Imatinib 200 mg/d， Nilotinib 200 mg/Bid， Dasatinib 50 mg/d）治疗12个月后无一例出现疾病进展、细胞遗传学应答降低或者死亡，安全性良好，且患者QoL有显著改善。然而，在第2、3、7、8个月时，分别有1、2、1、3例（共7例）患者出现MR3的消失。分析显示，基线为MR3的患者复发率为12.9%，MR4的患者复发率为4.3%；TKI减量前处于短期耐受的患者（<4.8年）无复发，7例处于长期耐受的患者（>10.2年）中有3例复发，但是恢复标准剂量后，7例MR3消失的患者均重新获得MR3缓解。

 

　　DESTINY研究表明，在长期获得MR3或以上缓解的CML患者中，将TKI剂量减半安全、有效，后期TKI剂量降低不仅未削弱对疾病的控制，而且可迅速改善药物不良反应，患者的QoL有显著提高。

 

 

　　老年CML患者通常并存其他心血管疾病，在治疗CML的过程中，需更加注意避免不良反应的发生。Nilotinib作为新一代TKI药物，安全性和有效性都较Imatinib有显著提高。然而，有研究报道Nilotinib较Imatinib似乎有较高的动脉血栓事件（ATEs），Nilotinib治疗老年CML患者的安全性仍有待研究。意大利博洛尼亚大学G Gugliotta等对Nilotinib治疗CP-CML老年患者的有效性和安全性进行评估，其研究结果在本届EHA年会上公布（大会摘要号：P231）。

 

　　该研究共纳入345例应用Nilotinib作为一线治疗的CP-CML患者，平均年龄53岁，其中≥65岁者89例，<65岁者245例。患者被分为3组：Nilotinib单药组（400 mg/Bid，n=73）；Nilotinib/Imatinib序贯组（Nilotinib 400 mg/Bid，Imatinib 400 mg/d，各治疗3个月，n=123）；Nilotinib单药组（300 mg/Bid，n=149）。平均随访58个月。主要研究终点为：主要分子学应答（MMR），定义为BCR-ABL≤0.1%（IS）， >10.000 ABL copies；MR4，定义为BCR-ABL≤0.01% (IS)， >10.000 ABL copies。

 

　　结果显示，在老年（≥65岁）患者中，平均年龄71岁，男性占49%，Socal评分：低危9%；中位69%；高危22%。第12个月时，MMR率为54%，MR4达25%，累积5年MMR发生率达93%，累积5年MR4为75%。上述结果与<65岁者的差异无统计学意义（P值均>0.05）。

 

　　安全性方面，38%的老年CML患者因不良反应而终止Nilotinib治疗，显著高于<65岁的患者（23%，P=0.005）。有关ATEs的分析显示，15例（16.9%）老年CML患者出现ATEs，12例患者因此终止治疗；<65岁者的ATEs发生率为5.8%（P=0.0035）。

 

　　这项研究表明，Nilotinib治疗老年CML患者与年轻患者相似，均具有较高的疗效，ATEs是老年患者终止Nilotinib治疗的主要原因。尽管ATEs可能与死亡相关，但研究显示ATEs并不显著影响老年CML患者的长期生存。

 

 

　　总之，临床上大部分CML患者有停药愿望，良好的患者管理以及对分子学反应的监测是安全停药的前提。EURO-SKI研究向我们揭示，TKI治疗时间及获得MR4的持续时间是影响TKI停药成功的预后因素。此外，研究者也在探索对已获长期缓解的CML患者，降低TKI剂量是否可作为停药之外的另一种选择。