华中科技大学同济医学院附属同济医院 周剑锋教授

　　《肿瘤瞭望》：除了免疫缺陷患者，还有哪些患者容易发生EBV感染相关性淋巴组织增生性疾病呢？

　　周剑锋教授：EBV感染确实和淋巴瘤关系非常密切，除外免疫缺陷患者，很多易感患者在临床中容易被忽视。除了免疫低下的患者，最容易发生EBV感染相关淋巴增殖性疾病的患者多见于存在遗传性缺陷的患者。CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、γδT1细胞以及NK细胞我们简称细胞毒T细胞，这一类细胞毒性T细胞杀伤原理在于接触靶细胞时合成穿孔素和颗粒酶，通过穿孔素打孔并将颗粒酶释放进靶细胞，从而杀伤靶细胞。临床上，由于不同类型的基因突变可导致人体内细胞毒T细胞在合成穿孔素及颗粒酶等活性上存在缺陷，重则导致幼死亡，轻者可致EBV感染。机体感染EBV后不能完全清除病毒，非常容易发生淋巴组织增生性疾病。因此，在考虑诊断慢性EBV感染相关性淋巴组织增生性疾病时，应注意鉴别诊断，对遗传性基因突变等缺陷进行筛查。

　　目前除了以上常见的原因外，还有一类不存在遗传性基因缺陷的患者，发生慢性EBV感染相关性淋巴组织增生性疾病的原理目前尚不清楚，亟待进一步研究。

　　《肿瘤瞭望》：针对EBV感染相关性淋巴组织增生性疾病的治疗选择有哪些？

　　周剑锋教授：EBV感染相关性淋巴组织增生性疾病基本上可以分为两大类：

　　第一类，是由于免疫功能缺陷造成的，诸如移植后患者，自身免疫性疾病的患者，长期口服免疫抑制药物如环孢素、甲氨蝶呤（MTX）等的患者。针对这类患者的处理比较简单，即去除免疫抑制原因，停用免疫抑制药物，增强机体免疫力，加强抗病毒治疗，基本上本病即可治愈。如若病毒仍不能转阴，考虑感染发生于B淋巴细胞介导的免疫反应，小剂量的美罗华能够取得非常好的效果。

　　第二类，患者即免疫功能正常的患者发生慢性EBV感染相关淋巴增生性疾病，此类患者在处理之前需要进行治疗前的鉴别诊断，并寻找潜在原因：（1）家族性成人噬血细胞综合症，即T细胞清除病毒感染细胞的缺陷，在控制活动性感染等对症处理之后，需要对这类患者进行造血干细胞的移植进行纠正；（2）非家族性的慢性感染包括一过性感染和反复感染的患者，对于一过性感染的患者，采用VP-16联合激素进行小剂量的化疗以及环孢素，在谨慎地观察治疗后，有可能恢复到正常状态。

　　对于药物控制后仍有反复感染的患者，应警惕恶性肿瘤转化相关风险。由于这类患者处于一个极度不稳定的状态，需要采用更高强度的治疗手段。首先，需要用VP-16联合激素控制住疾病的活动状态及相关的细胞因子风暴；之后，我们采用一般的淋巴瘤化疗手段，尽量将EBV的滴度控制在较低水平；最后，采用减低强度的造血干细胞移植来达到清除病毒的效果。通常，这类患者移植后可达到70%的长期生存，若不进行移植则预后极差，患者极易死于噬血细胞综合征或是发生淋巴瘤转化。

　　《肿瘤瞭望》：如何预防移植后的EBV再活化？

　　周剑锋教授：这与临床医生的认识相关。事实上，移植后由于T细胞介导的免疫功能受损，EBV活化非常常见。在这种情况下，由于很多患者体内仍有EBV存在，医生需要定期地对患者体内病毒滴度进行检测，一旦发现病毒活化的证据，而在抗病毒治疗后不能对其清除的时候，需要高度警惕并早期处理。此外，移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）/淋巴瘤是有一个发生、发展的过程，早期及时处理可以避免，一旦处理时机过晚，患者发生向淋巴瘤转化后，疾病将难以逆转。因此，医生的警惕性及早期干预对于控制病情、改善患者预后至关重要。

　　《肿瘤瞭望》：分子诊断在高危B细胞淋巴瘤诊断及治疗中有何种意义？

　　周剑锋教授：众所周知，随着美罗华和标准方案的应用，目前B细胞淋巴瘤患者可以达到较好的治疗效果，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤患者可以达到60%~70%的缓解和长期生存率。然而，仍有30%~40%的患者治疗效果仍然不理想。这些难治的患者多半存在病理学及临床特征上的差异，分子遗传学无疑是这其中最为关键的影响因素。换而言之，淋巴瘤可能在初诊时就存在一些可提示预后的分子遗传学证据。

　　遗传学上，C-MYC基因的地位是非常重要。在C-MYC易位的基础上，如果存在BCL-2和（或）BCL-6突变，我们称之为Double-hit或Triple-hit淋巴瘤，此类淋巴瘤非常难治。故而所有临床表现为侵袭性的弥漫大B细胞淋巴瘤，临床宜早期进行分子遗传学C-MYC筛查，NCCN也将此项筛查写入指南。

　　近期有关弥漫大B细胞瘤的全基因组测序结果显示，很多基因突变提示高危淋巴瘤，譬如P53基因突变的患者对于标准化疗方案、最新靶向药物治疗（如依鲁替尼）都有可能会发生耐药。早期的二代测序技术可以将这部分患者筛查出来。虽然二代测序会产生一定的费用，但是可以避免部分患者使用无效的治疗方案，从而可以减少不必要的治疗。有研究表明，针对P53突变或者Double-hit/Triple-hit等特殊类型的淋巴瘤，细胞免疫检测点结合细胞免疫治疗可能会取得比较好的效果。

　　总之，随着检测技术的不断发展进步，早期依赖分子诊断技术对B细胞淋巴瘤患者进行分层治疗是非常关键。未来，我们期待随着新一代检测技术的出现和不断发展成熟，促使我们对肿瘤之间共同的特征有更加清晰的认识。

　　《肿瘤瞭望》：就目前技术而言，治疗EBV相关淋巴组织增生性疾病的难点是什么？

　　周剑锋教授：慢性活动性EB病毒感染或者EBV相关淋巴瘤最常见最常累积T细胞以及NK细胞，目前只有一小部分疗效较好，比如霍奇金氏淋巴瘤，其余大部分疗效欠佳，主要原因在于我们对于此类疾病的发生发展以及分子特征仍缺乏足够的认识。因此，攻克这类疾病最主要的方向，不是盲目地去应用传统的方案，而是深入了解这类疾病的分子学特征，寻找治疗的切入点。需要强调的是，NK/T相关的病毒感染的疾病大部分发生在东亚地区，包括中国，我们需要付出更多的精力和努力去探索该病的诊断与治疗。

　　专家简介

　　周剑锋，主任医师，教授，博士生导师，同济医院血液科主任。1989年开始从事临床工作，在同济医院任内科医生，在血液病学领域接受了良好的专业训练，并在美国伊利诺斯大学医学中心分子遗传学系进修学习三年，在血液病尤其是血液系统恶性疾病的分子诊断和临床治疗方面受到良好的理论和临床实践的锻炼，具有扎实的理论功底和丰富的临床经验，在解决血液系统疑难重症方面具有较多的经验和治疗体会。主要学术任职：湖北省重点实验室同济医院肿瘤生物医学中心副主任、国家药品食品监督管理局生物药品审评专家、国家留学回国人员基金审评专家、国家自然科学基金审评专家、国家重点基础研究发展规划“973”项目专家组成员。武汉市血液学会委员目前任国家重点基础研究发展规划“973”项目子项目项目负责人、国家重大科技专项“863”项目第二负责人，承担多项国家自然科学基金课题负责人。获国家教委科技进步一等奖，湖北省自然科学二等奖、湖北省科技进步三等奖等共5项。获中国专利3项、美国发明专利申请2项。