Question 1：

　　Testing for germline defects in DDR and DNA repair genes should be standard in localized Prostate cancer at presentation and is cost-effective?

　　1. Yes

　　2. No

　　3. Don’t know

　　Question 2：

　　Testing for germline defects in DDR and DNA repair genes should be standard in mCRPC at presentation and is cost-effective?

　　1. Yes

　　2. No

　　3. Don’t know

　　Question 3：

　　A positive test for germline defects in DDR and DNA repair genes in mCRPC should lead to first line treatment with PARP inhibitors and/or cisplatinum?

　　1. Yes 39.2%; 40.2%

　　2. No 33.6%; 50.8%

　　3. Don’t know 27.2%; 9%

　　Question 4：

　　All metastatic PrCa should be referred to a Genetic Counsellor prior to the test to be informed about the implications of the results?

　　1. Yes 52.6%; 71.5%

　　2. No 38.5%; 25.2%

　　3. Don’t know 8.9%; 3.3%

　　正方：所有转移性前列腺癌患者应进行基因检测

　　——E. Castro Marcos（西班牙马德里）

　　1. High prevalence

　　2. Currently unable to select patients

　　3. Implications for management and prognosis

　　4. Implications for cancer surveillance（relatives）

　　5. Cost-effective

　　6.Learn who does not need to be screened

　　2015年，Matteo在新英格兰杂志中发表的一篇文章中提出50名去势抵抗的前列腺癌患者中有19位出现同源缺失、有害突变或同时有DNA修复基因的突变（BRCA1/2、ATM、Fanconi’s贫血基因以及CHEK2）。DNA修复基因突变比通常所认为的比例更高，但这只是其中之一，在去势抵抗的前列腺癌中，有多种有效突变，包括PI3K突变，BRAF/Raf1突变，AR扩增或突变等。我们应当考虑更为广泛的基因检测。那么是否每一位转移性前列腺癌患者都应当做基因检测？

　　目前，有12%的转移性前列腺癌患者中出现生殖细胞DNA修复基因的突变，而在普通人群中仅有3%出现突变，在早期前列腺癌中，突变的比例也仅有5%。<10%的局限性前列腺癌以及>25%的去势抵抗的转移性前列腺癌中存在DDR以及DNA修复通路的异常，这些异常可能会指导预后以及治疗方式。71%的存在DNA修复基因突变的患者有一级亲属患肿瘤，而没有DNA修复基因突变的患者中有一级亲属患肿瘤的患者比例为50%。这些亲属所患肿瘤的类型包括乳腺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤、胰腺癌以及其它胃肠系统肿瘤。

　　多项研究提出当去势抵抗的转移性前列腺癌患者标准治疗失败后都应当进行基因检测，尤其是尝试进行以铂类为基础的化疗之前。根据2015年的NICE指南，如果家庭中存在基因突变的风险≥10%，那我们应当为患者提供基因检测。美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐在以下几种情况下行基因检测：1. 当患者有个人或家族史提示存在遗传易感肿瘤的可能性；2. 检测结果可以被充分解读；3. 检测结果会帮助诊断或可以影响患者或有肿瘤遗传风险的家庭成员进行内科或外科治疗的方式。根据ACMG临床实践指南，当前列腺癌患者有以下任意一种情况时怀疑他有肿瘤遗传倾向：≥3名任何年龄的一级亲属患前列腺癌；≥2例在55岁之前确诊的前列腺癌患者（一级亲属，二级亲属）；进展性前列腺癌（Gleason评分≥7）以及在家族中有≥2例乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌。但是我们无法根据临床指标或家族史来判断gDNA修复基因是否发生突变。有学者在去势抵抗的转移性前列腺癌患者中对家族史及DNA修复突变做了相关研究，凡是家族中有成员在任何年龄被诊断为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌即被认定为有肿瘤家族史，这其中有68名患者无家族史，有57名患者有家族史，79%有家族史的患者没有可发现的突变，在没有家族史的患者中有9%仍存在生殖细胞突变，对两者进行相关性研究，卡方检验p值为0.05。

　　在其它肿瘤中是否有可以借鉴的例子呢？在卵巢癌中，有15%的患者存在gBRCA1/2突变。根据2017版的NCCN指南，所有的卵巢癌患者被推荐进行gBRCA1/2突变检测，不管患者的年龄及是否有家族史。而根据2016年9月ESMO发布的指南，所有高级别肿瘤都应进行gBRCA1/2的突变检测，而高级别肿瘤占到所有肿瘤的80%。在不同国家的卵巢癌患者中BRCA的突变比例也有所不同。

　　在前列腺癌中，早期前列腺癌与晚期转移性前列腺癌基因突变比例也有所不同，BRCA2突变占所有突变比例的45%。gBRCA突变与Gleason评分≥8、淋巴结转移、远处转移显著相关，但与PSA水平、年龄并无明显相关性。gBRCA2突变是无转移生存和病因明确生存的独立预后因子。在家族性前列腺癌中，DNA修复基因出现的有害突变更多地出现在晚期患者中，且与淋巴分期、远处转移、AJCC预后分组有明显相关性，且DNA修复缺失与以铂类为基础的化疗反应相关。

　　就基因检测的成本效益来讲，一套基因检测的成本需要400欧元，它的价值不仅体现在预测患者预后，另外有研究显示在去势抵抗的转移性前列腺癌中发现的16种基因中有14种基因突变可以增加乳腺癌和/或卵巢癌的风险，因此检测结果还可以帮助患者亲属注意肿瘤发生风险，起到早发现的作用。

　　DDR基因的体细胞突变发生在23%的去势抵抗的转移性前列腺癌中，它可以预测患者对治疗的反应，但对于预后的影响仍未知。在不远的将来，所有的转移性前列腺癌可能都需要进行DDR基因的测序，这通常需要与配对的正常人群做比较，但基因突变可能只是潜在的偶然发现，因此在进行基因检测前，需要告知患者检测可能的结果以及对于他个人及他亲属的意义。2015年美国临床肿瘤学会对基因检测的政策进行了更新，如果进行体细胞突变检测的目的是为了识别肿瘤特征帮助选择治疗方式，那么并不需要传统的检测前和检测后的咨询。它需要肿瘤医生告知患者所提供的基因检测的潜在可能和相关的信息以及对于患者及他们的亲人所带来的潜在益处，还有获得信息的局限性和风险。

　　将基因信息整合进入患者治疗中是肿瘤治疗实践中非常重要的一部分，因此，基因风险评估需要被整合进入标准的肿瘤治疗实践当中。如今的肿瘤医生的工作需要基因水平的知识，而这些知识在培训过程中通常不会涉及到。肿瘤医生需要不断更新他们的知识来使患者能够最大程度从如NGS这样的新技术当中获益，像ASCO这样的机构组织将会继续提供教育支持。因此如今对于前列腺癌的诊断不仅需要症状、影像学信息、PSA水平，基因检测也非常重要。

　　那么是否应当对所有的转移性前列腺癌进行基因检测？鉴于转移性前列腺癌的基因突变比例高，且现如今不能筛选合适的患者，而基因检测对于治疗和预后有着重要意义且对于患者亲属的肿瘤发生风险有监督作用，该检测的成本效益高，这也提示我们需要进一步研究哪些患者可以不需要做基因检测。