2017年5月21日，新基血液论坛在美丽的杭州西子湖畔隆重召开，论坛云集了国内血液领域的众多专家大腕，学术内容精彩纷呈。会议期间，《肿瘤瞭望》特别邀请到上海长征医院杜鹃教授、江苏省人民医院陈丽娟教授、苏州大学附属第一医院傅琤琤教授以及上海瑞金医院糜坚青教授，对“深入了解多发性骨髓瘤”这一话题进行探讨和交流。
肿瘤瞭望：
2017年5月21日，新基血液论坛在美丽的杭州西子湖畔隆重召开，论坛云集了国内血液领域的众多专家大腕，学术内容精彩纷呈。会议期间，《肿瘤瞭望》特别邀请到上海长征医院杜鹃教授、江苏省人民医院陈丽娟教授、苏州大学附属第一医院傅琤琤教授以及上海瑞金医院糜坚青教授，对“深入了解多发性骨髓瘤”这一话题进行探讨和交流。
（左起：杜鹃教授、糜坚青教授、傅琤琤教授、陈丽娟教授）
多发性骨髓瘤克隆演变
杜鹃教授：随着多发性骨髓瘤（MM）诊断、检测技术的发展以及发病机制研究的深入，我们对MM克隆演变的理解也愈发透彻。整体而言，克隆演变的复杂性及异质性为MM治疗带来了极大的难度，可以从两个层面去理解：
（1）MM的发生发展过程；
（2）MM治疗前后的克隆演变状态变化。
虽然克隆演变是一个动态发展的过程，但总体上主要有三大模式：第一是克隆演变的种类始终未发生变化，即从起病到疾病任何阶段，克隆演变的类型和数量未发生变化（克隆比例可能发生变化）；第二是线性克隆，即起病时仅存在一个克隆类型，但疾病进展过程中出现了新的克隆类型，呈线性发展的模式；第三是分支克隆，在疾病发展过程中或治疗前后，某些克隆类型逐渐丢失，取而代之为新的克隆类型。
MM克隆演变的检测及其临床意义
杜鹃教授：在临床上，克隆演变最主要的检测手段是荧光原位杂交技术（FISH），此外还有全基因组测序、外显子测序、流式细胞术等。了解克隆演变的意义在将其作为一种生物标志物指导MM预后评估，并通过干预MM克隆演变帮助临床治疗。
2015年，国际骨髓瘤工作组（IMWG）将MM的预后分期系统从原来的ISS分期调整为R-ISS，其中最主要的变化在于纳入了细胞遗传学，例如FISH结果为高危的t(4，14)、Del(17p)或t(14，16)等，这种分期系统具有更好的预后评估价值。
2015年英国一项纳入463例MM患者的研究利用MM不同克隆演变模式和克隆类型，发现了许多有意义的突变基因，从而提出了ISS-MUT分层系统。ISS-MUT中不同危险分层的MM患者预后不同。虽然目前这一分层系统尚未被广泛应用，但克隆演变所引起的基因突变将有可能纳入到MM分层系统中去。
多发性骨髓瘤免疫调节剂的作用机制
杜鹃教授：从最初的沙利度胺，到现在的来那度胺以及最近的泊马度胺，免疫调节剂（IMiDs）在MM的治疗中起到了提高疗效、改善患者生存的作用。相对于沙利度胺而言，第二代IMiDs来那度胺具有更强、更全面的抗骨髓瘤作用，且副作用更小，其作用机制具有双向的调节作用，一方面可以对抗骨髓瘤，另一方面可以进行免疫调节。
来那度胺的作用机制具体有几个方面：第一，能够影响体内免疫细胞、炎性介质的功能。在其发挥抗骨髓瘤作用的同时促进T细胞的活化、NK细胞的增殖等，进而起到免疫调节的作用。第二，来那度胺能抑制白介素6（IL-6）等细胞因子的释放，进而抑制骨髓瘤细胞生长，发挥抗骨髓瘤作用。此外，来那度胺还可以影响MM的细胞周期、细胞凋亡和血管新生。
从2010年开始，IMiDs作用机制方面的研究取得了许多成果，发现了特异性作用靶点CRBN。有研究发现IMiDs可与CRBN特异性结合，并影响其下游的转录因子，尤其引发是IKZF家族（锌指蛋白家族）中的IKZF1和IKZF3降解，使MM细胞受到抑制、发挥治疗骨髓瘤的作用。总体而言，IMiDs对MM的多重调节作用使其成为较为理想的治疗药物。
糜坚青教授：目前有研究表明，当来那度胺与抗CD38单抗联用时，能通过加强抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）使MM细胞快速凋亡。
多发性骨髓瘤危险分层及治疗
陈丽娟教授：MM是一种高度异质性疾病，因此危险分层在指导治疗和判断预后方面有不可替代的作用。国际骨髓瘤工作组（IMWG）的MM危险分层主要基于ISS分期和细胞遗传学检测（FISH）。低危组：ISS Ⅰ/Ⅱ期；无t(4;14)、TP53缺缺失和1q21扩增；年龄<55岁。高危组：ISS Ⅱ/Ⅲ期和t(4;14)或TP53缺失。标危组则为其它。
梅奥诊所的mSMART危险分层采用FISH、浆细胞指数和GEP将初发MM患者分成三组：标危（SR）、中危（IR）和 高危（HR）。标危组：三倍体、t(11;14)和t(6;14)。中危组：t(4；14)以及1q扩增。高危组：del 17p、t(14;20)、t(14;16)和GEP确定的高危基因。
在MM的分层治疗中，目前主要从适合移植和不适合移植两个方面开展。2016年梅奥诊所指南根据mSMART进行分层治疗，包括：
（1）适合移植的MM患者：无论中、标危还是高危，均推荐免疫调节剂与蛋白酶体抑制剂联合应用，后续再进行移植治疗和维持治疗；对于高危患者，二次移植也显示出独特的重要性；高危患者的巩固和维持治疗也需要进行强化。
（2）不适合移植的MM患者：中、低危或老年患者推荐应用来那度胺+小剂量地塞米松（Rd）方案；高危患者仍主张在Rd方案基础上加用蛋白酶体抑制剂或其它新药等。
多发性骨髓瘤疗效评估标准变化及MRD监测
傅琤琤教授：MM疗效评估标准一直在变化，这与治疗水平的提高有很大关系。大体变化趋势如下：
（1）第一个疗效评估标准主要是以M蛋白下降>50%为主。当时MM的主要治疗为MPT方案，完全缓解率仅有5%，因此单纯的M蛋白标准与治疗水平基本相符。
（2）自体干细胞移植治疗发展起来后，MM的疗效不断提高，从而将完全缓解（CR）纳入疗效评估标准之中。
（3）现有的评价标准主要是国际骨髓瘤工作组（IMWG）的不断更新和完善。如增加sCR，将一部分疗效较好的患者从原有PR中区分开来并提出VGPR，引入免疫学CR以及分子学CR等等。值得注意的是，这些标准变化主要是建立在两大基石类药物（蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）之上。
（4）随着单克隆抗体和其它免疫治疗的加入，MM治疗水平进一步提高。2016年，IMWG提出的疗效评估标准中纳入了微小残留病灶（MRD）。
MRD的监测主要依赖多色流式细胞术、新一代测序技术以及PET/CT或MRI等影像学手段。总结起来，MM的疗效评估标准不断改进，包括MRD监测的提出，都反映了治疗水平的提高。也许未来MM患者能有机会得到真正意义上的治愈。
复发/难治性多发性骨髓瘤的优化治疗
糜坚青教授：MM的治疗始于从上世纪60年代的MP方案。随着来那度胺、硼替佐米以及单克隆抗体等新药的问世，MM治疗迎来了重大突破，患者生存期得到明显的延长，低危患者的生存时间甚至可达8～10年之久。
然而，复发和难治现象仍不能避免，复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）是我们面临的主要挑战，此类患者预后不佳。因此对RRMM进行优化治疗是极为必要的。
2017年4月份J Clin Oncol 杂志上发表的一项有关RRMM治疗的荟萃分析（共纳入17项临床研究，涉及18种治疗方案）提示：如果采取两药联合治疗，来那度胺+小剂量地塞米松（Rd）方案的效果很好；如果采用三药联合治疗，抗CD38单抗（Daratumumab）+来那度胺+地塞米松（DRd）方案的疗效最佳。
2016年梅奥诊所以及今年欧洲的MM诊治指南中提出：1. 当MM出现复发后，后续治疗应当换成不同作用机制的药物，例如采用硼替佐米+地塞米松方案后出现复发，则后续治疗应当换成具有不同作用机制的来那度胺+地塞米松方案。2. 如果MM复发时未进行维持治疗，则推荐采用来那度胺+地塞米松+其它药物作为治疗方案，其疗效优于其它方案。
从进展来看，免疫治疗将在RRMM治疗中发挥更重要的作用，免疫调节剂+化疗+其它的免疫治疗（如单克隆抗体、PD-1/PD-L1抑制剂以及CAR-T等）是MM治疗的主要发展方向。
专家简介
糜坚青 教授
上海交通大学附属瑞金医院血液科临床中心主任，博士生导师
目前兼任国家自然科学基金委项目评议专家，中华医学生物免疫学会血液分会副主任委员，上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员兼秘书长，上海抗癌协会理事，卫生部临床途径技术审核专家委员会专家。
先后承担国家教育部人才归国启动基金，上海市浦江人才计划，国家自然科学基金面上项目，国家973计划（课题负责人）、卫生部行业科研专项及上海市教委重点项目，上海市科委政府间国际合作重点项目等。并参与国家科技重大专项、国家863计划及国家自然科学基金重点项目等。
近年在国际著名杂志上共参与发表论文近30篇，总IF超过230分，其中以第一或通信作者发表论著10篇，IF超过70分，获得国家专利三项。
2015年被评为上海领军人才，2016年获得上海市优秀学科带头人的荣誉称号。
杜鹃 教授
副教授，硕士生导师。
德国乌尔姆大学医学、东南大学理学博士学位。
先后在血液系统领军杂志Blood，Haematologica等杂志发表多篇文章，主持多个基金项目。
2012年、2016年作为中国唯一两次获此殊荣的研究人员，获得国际骨髓瘤基金会(IMF)研究基金。
国际和亚洲骨髓瘤工作组成员。
中国医师协会血液学分会多发性骨髓瘤专业委员会委员。
上海医学会血液学分会青年委员。
陈丽娟 教授
主任医师，医学博士
南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院血液科主任医师，教授，博士生导师。江苏省医学重点人才。
中国抗癌协会淋巴瘤工作组委员。中华医学会多发性骨髓瘤工作组成员。
具有20年的血液病临床、教学和科研工作经验。对血液科常见病及疑难病（贫血，急慢性白血病，恶性淋巴瘤，出血性疾病等）的诊断、治疗以及造血干细胞移植具有较丰富的经验，擅长多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤等淋巴增殖性疾病诊治。
傅琤琤 教授
苏州大学附属第一医院血液科主任医师，多发性骨髓瘤亚专科负责人
苏州大学副教授，硕士生导师。
获得国家自然基金青年基金和江苏省卫生厅135科教兴卫医学重点人才
发表文章60多篇，参编专著4部，先后获得省、市科技进步奖，新技术引进奖和其他奖励。
中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤分会青年委员，江苏省医学会血液分会骨髓瘤组副组长，江苏省抗癌协会血液肿瘤分会骨髓瘤组副组长。
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