多发性骨髓瘤（MM)是一种血液恶性肿瘤，主要表现为骨髓浆细胞恶性扩增，分泌大量免疫球蛋白导致病理性累积，导致破坏性骨病变、急性肾损伤、贫血和高钙血症，疾病进展最终导致患者死亡[1]。MM常规的治疗药物包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫抑制剂（IMiD），以及抗CD38单抗。泊马度胺是第3代IMiD，2013年获FDA批准用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM），目前含泊马度胺联合低剂量地塞米松（Pd）方案已成为RRMM标准治疗方案。
多发性骨髓瘤（MM)是一种血液恶性肿瘤，主要表现为骨髓浆细胞恶性扩增，分泌大量免疫球蛋白导致病理性累积，导致破坏性骨病变、急性肾损伤、贫血和高钙血症，疾病进展最终导致患者死亡[1]。MM常规的治疗药物包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫抑制剂（IMiD），以及抗CD38单抗。泊马度胺是第3代IMiD，2013年获FDA批准用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM），目前含泊马度胺联合低剂量地塞米松（Pd）方案已成为RRMM标准治疗方案。
2023ASH年会泊马度胺相关研究进展
12月9日-12日举行的第65届美国血液学会（ASH）年会上，多项泊马度胺相关研究报告了最新的临床研究进展，证实含泊马度胺方案治疗MM的有效性，尤其泊马度胺联合新型靶向药物疗效更好。这些新的靶向药物包括新型PI伊沙佐米、选择性核输出抑制剂塞利尼索、抗CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗和艾萨妥昔单抗、抗信号淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7）单克隆抗体埃罗妥珠单抗、CD3/G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）双抗Talquetamab和靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T产品等。泊马度胺联合新的抗MM靶向药物为RRMM和新诊断MM多发性骨髓瘤（NDMM）患者带来更优的生存获益。
现将2023ASH年会泊马度胺相关的重磅研究结果汇总整理如下：
一、泊马度胺联合地塞米松（Pd）方案治疗RRMM疗效优于美法仑联合地塞米松（Md）
在随机、对照的III期研究OCEAN中，纳入495例RRMM患者，按1∶1的比例随机接受美法仑联合地塞米松（n=246）或Pd（n=249）治疗。截至2023年2月3日，中位随访40.3个月后，Pd组患者具有更长的中位总生存期（OS）（24.0个月vs.20.2个月），在未接受自体造血干细胞移植（ASCT）或接受ASCT36个月后进展的患者中，Pd组的中位OS优于Md组；在接受ASCT后36个月内进展的患者中，两组的中位OS无显著差异[2]。
二、泊马度胺联合环磷酰胺和地塞米松(PCd)三药联合显著提高亚洲RRMM患者客观缓解率和无进展生存期
在一项随机、III期亚洲骨髓瘤网络(AMN)研究中，入组患者随机按照1：1的比例接受PCd（n=124）和Pd（n=122）治疗，中位随访13.5个月后，PCd组的中位无进展生存期（PFS）（10.9个月vs.5.8个月）显著延长，ORR显著提高（55.4%vs32.0%），中位缓解持续时间显著延长（12.0个月vs.5.7个月），中位OS在数值上增加（41.5个月vs.24.5个月），但无统计学意义[3]。因此，在Pd方案基础上再联合环磷酰胺，亚洲RRMM患者的临床获益显著增加。
三、达雷妥尤单抗联合泊马度胺和地塞米松三药联合方案（DPd）一线治疗RRMM生存期更长
在一项真实世界回顾性研究中，纳入了2015年1月至2022年6月间接受DPd和达雷妥尤单抗联合卡非佐米和地塞米松（DKd）治疗的187例患者，DPd组患者具有相似的ORR（80.46%vs.79.65%）和非常好的部分缓解（VGPR）率（14.06%vs.11.76%）；中位随访18个月后，中位OS分别为37个月和27个月。由此可见，在未接受过达雷妥尤单抗治疗的RRMM患者中，DPd和DKd都是RRMM安全有效的治疗方案，两组患者肿瘤缓解深度和持续时间无显著差异[4]。
另有多个小样本研究采用含泊马度胺方案治疗RRMM。伊沙佐米联合泊马度胺和地塞米松二线或三线治疗三药暴露RRMM患者，ORR达到53%，中位至缓解时间为0.7个月，中位PFS为6.9个月，中位OS未达到[5]。另有一项研究表明，在RRMM患者中，输注BCMA CAR-T后进行长期泊马度胺治疗具有良好的疗效和安全性，ORR达到100%[6]。
此外，一项前瞻性、开放、多中心、II期研究中，塞利尼索联合泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（SPVD）治疗伴肾损伤NDMM患者，随访4个月后，3个月肾脏ORR为74.2%；最佳血液缓解率为70.9%。SPVD治疗伴肾损伤NDMM具有很好的疗效和安全性[7]。
泊马度胺在中国患者中的可及性
将进一步提高
泊马度胺是新基制药（Celgene）研发的沙利度胺衍生物，此前已在海外获批用于多发性骨髓瘤和卡波西肉瘤。2022年6月，泊马度胺在中国提交上市申请并获得受理。2023年1月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）给出评审意见，泊马度胺未获得上市许可，因此，泊马度胺原研药尚未在中国上市[8]。
根据《泊马度胺临床用药中国专家共识（2022年版）》，泊马度胺在初治、复发难治MM，尤其是首次复发及复发后维持治疗的MM患者中均显示出良好的疗效和安全性。同时也被NCCN指南推荐用于治疗复发难治PCNSL及MF相关性贫血，在AML和MDS患者中也表现出治疗潜力，且耐受性、安全性均较好[9]。
根据一项全国人口分析研究，从2012年到2016年，中国MM的患病率和发病率分别为5.68/10万人和1.60/10万人[10]，因此泊马度胺在中国有巨大的临床需求。尽管目前已有一款国产泊马度胺上市，临床和市场仍存在诸多未被满足的需求，解决中国患者泊马度胺可及性问题仍面临较大挑战。
齐鲁制药自2013年立项研发泊马度胺胶囊，2022年8月16日提交新药申请，并获得CDE受理[8]。齐鲁制药自研的泊马度胺联合低剂量地塞米松治疗中国RRMM患者，在疗效和安全性上与原研泊马度胺相似，这项确证性临床研究结果近日已发表于Annals of Hematology[11]。
该研究共纳入85例接受过≥2次治疗的RRMM患者，接受泊马度胺4mg，第1-21天，28天/周期，地塞米松40mg或20mg（对于≥75岁患者），第1、8、15、22天，28天/周期的治疗。主要研究终点为由独立审查委员会（IRC）评估的ORR（≥PR的患者比例），次要研究终点为缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。
结果显示，ORR为38.8%(95%CI，28.44–50.01)，高于预定的25%，且其95%CI下限高于原假设的12%，表明本研究成功达到了主要终点。DCR为67.1%(95%CI，56.02–76.87)。中位DoR为12.98个月(95%CI，8.74-未达到)，3个月和6个月的DoR率分别为93.6%(95%CI，76.6-98.4)和77.2%(95%CI，58.0-88.4)。中位随访13.24个月，估计中位PFS为6.05个月(95%CI，3.78-8.54)，6、12个月的PFS率分别为51.0%和31.0%。估计中位OS为18.56个月(95%CI，14.16-未达到)。6、12个月的OS率分别为81.5%、68.4%。
安全性方面，48.2%经历过严重TEAE，其中30%与泊马度胺有关，31.8%因泊马度胺TEAE停止治疗，未发生与泊马度胺相关的死亡事件。
研究证实，齐鲁制药研发的泊马度胺在疗效和安全性方面与原研药相当，为中国RRMM患者提供了新的治疗选择。四种不同规格的设计，便于临床医生根据患者的具体病情和耐药性，选择最合适的剂量进行处方，这种个性化的剂量选择，进一步提升了治疗的灵活性和患者的治疗体验。
随着国产泊马度胺相关研究的不断推进，将为泊马度胺在中国的临床应用提供更多的有益参考。
参考文献
1.Cowan AJ，et al.Diagnosis and Management of Multiple Myeloma:A Review.JAMA.2022 1;327(5):464-477.
2.Schjesvold F，et al.2023 ASH.Abstract 2018.
3.Song Y，et al.2023 ASH.Abstract 1009.
4.Mansour R，et al.2023 ASH.Abstract 3361
5.Cohen YC，et al.2023 ASH.Abstract 2014.
6.Yan Y，et al.2023 ASH.Abstract 2116.
7.Huixing Zhou，et al.2023 ASH.Abstract 4754.
8.https://www.cde.org.cn/
9.白血病·淋巴瘤，2022，31(6):321-329.
10.Shengfeng Wang，et al.Prevalence and Incidence of Multiple Myeloma in Urban Area in China:A National Population-Based Analysis.Front Oncol.2020 Jan 24;9:1513.
11.Huixing Zhou，et al.Efficacy and safety of generic pomalidomide plus low-dose dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma:a multicenter，open-label，single-arm trial.Ann Hematol.2023 Dec 19.
京公网安备 11010502033352号