上世纪90年代，BRCA1/2基因的发现揭示了BRCA突变伴有更高的乳腺癌、卵巢癌等肿瘤发生率；人们首次看到癌症的遗传倾向性，而关于BRCA突变肿瘤的治疗及预后却存有争议。安吉丽娜·朱莉的明星效应伴随着基因测序技术的迅速发展，BRCA究竟是人们实现精准医疗的一座丰碑，抑或一场蝴蝶效应？BRCA1/2突变的乳腺癌患者预后真的不一样吗？争论始终甚嚣尘上。近期，Lancet Oncology在线发表了英国研究者Ellen Copson等开展的POSH前瞻性队列研究，和此前比较BRCA突变患者与散发性乳腺癌患者转归的研究结果给出了截然不同的结果。
图片来源：Lancet Oncol
BRCA突变与患者总生存无明显相关
POSH研究纳入了来自英国127家医院的2733例初诊年龄小于40岁的乳腺癌患者，全面采集患者个人信息、临床特征和治疗情况等信息。患者在不知晓自己BRCA突变状态的情况下，接受当地规范治疗及随访。研究的主要终点为总生存（overall survival，OS）。
入组患者平均年龄36岁，其中338例患者（12%）伴BRCA基因突变。ER、PR、HER2以及TNBC患者比例分别为67%、57%、73%和20%。中位随访8.2年结果提示：BRCA基因突变阳性患者2年OS为97.0%，阴性患者为96.6%；5年OS分别为83.8%和85.0%，10年OS分别为73.4%和70.1%。校正已知的预后因素后，BRCA突变阳性患者和阴性患者OS无显著差异（HR=0.96，P=0.76）。
由此研究结果可引出观点：原发性乳腺癌初始治疗时，可能没必要对BRCA基因突变患者进行减低风险的预防性切除手术。德国Erlangen大学医院Peter Fasching教授同期发表的述评指出，POSH研究为更好地了解年轻乳腺癌患者的开了头，而对预防性手术切除的获益价值仍需要更多的前瞻性研究以证实。
Fig1: Overall survival for all patients (analysis population) by BRCA mutation status
BACA突变可能影响TNBC化疗效果
POSH研究提示三阴性乳腺癌（TNBC）的生存获益可能并非双侧乳房切除术所贡献。Fasching教授进一步指出，“年轻”被认为是化疗的另一个重要指征，较年轻且未经治疗的患者与较年长患者相比预后更差。在POSH研究中，仅有一些患者未接受化疗。研究已经表明，BRCA1和BRCA2突变可影响化疗的疗效。
新辅助治疗GeparSixto研究中提示BRCA突变与提高患者病理学完全缓解率和延长生存期有关，携带BRCA1或BRCA2突变的TNBC患者由于对全身性化疗的疗效更好，更具生存优势。虽然GeparSixto研究并不仅限于年轻的患者，但其中的患者人群年龄相对较轻（mean age： 48 yrs）。
Fig2: Overall survival for all patients with triple-negative breast cancer by BRCA mutation status
此外，目前大多数的国家和国际指南的检测标准包括乳腺癌患者年龄小于35或40岁；而POSH研究中有155名年轻女性诊断为乳腺癌并未获知突变状态，基于此事实我们不仅产生疑问：某些突变概率较低的患者人群是否必须检测？如果必须检测，什么年龄段进行检测最适宜？
参考资料
[1]Breast cancer in young women: do BRCA1 or BRCA2 mutations matter? Lancet Oncol. January 11， 2018 published online.
[2]Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH): a prospective cohort study Lancet Oncol. January 11， 2018 published online.
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