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肝细胞癌（HCC）占全世界肝癌的90％，并且通常在晚期被诊断出来，治疗选择有限。

 

肝癌最新进展包括由癌症基因组图谱鉴定出的三种HCC亚型，其中之一预后特别差。

 

根据RESORCE研究结果，瑞戈非尼最近被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于之前曾接受过索拉非尼治疗的HCC患者。

 

随着nivolumab最近被批准，免疫疗法已经成为一种治疗选择，并有许多正在进行的研究中进一步验证。

 

全世界每年有超过850，000例新发肝癌，其中约90％是肝细胞癌（HCC）1-2。丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染是导致肝癌发生的原因3，HCC通常诊断时已处于晚期阶段，治疗选择有限。近十年来，索拉非尼成为了晚期HCC患者的一种全身治疗选择，之后又陆续出现了一些更新的治疗方法。

 

基因组分析

 

来自癌症基因组图谱（TCGA）的数据通过全外显子组测序和DNA拷贝数分析对363例HCC病例进行分析，通过DNA甲基化、RNA、微小RNA和蛋白质组表达分析196例HCC病例后确定了三种HCC亚型，其中一种与预后明显较差相关4。确定的潜在治疗靶点包括Wnt信号传导、MDM4、MET、VEGFA、MCL1、IDH1和TERT。随着对HCC肿瘤环境的日益了解，越来越多的研究继续研究新的药物。

 

一线治疗

 

SHARP试验确定了索拉非尼的标准治疗地位5。过去一年数据显示，lenvatinib是肝癌一线治疗的又一个新选择。Lenvatinib是一种靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET原癌基因的口服多酪氨酸激酶受体抑制剂，一项评估Lenvatinib治疗HCC的II期研究显示了阳性结果，中位总生存期（OS）为18.7个月，进展时间为7.4个月，客观缓解率（ORR）为37％，疾病控制率78％。

 

一项III期非劣效性试验纳入了954例不能切除的HCC患者，随机分配患者接受Lenvatinib与索拉非尼一线治疗，总体生存非劣效性达到了。有趣的是，次要终点无进展生存（PFS）、进展时间和ORR均有利于Lenvatinib，（分别为7.4 vs 3.7个月，HR 0.66，8.9 vs 3.7个月（HR 0.63），24％ vs 9％）7。这些结果引起了引起了人们对HCC患者另一种新药获批的期待，然而Lenvatinib与索拉非尼的统计学差异尚待确定。

 

 

二线治疗

 

RESORCE研究中，843例索拉非尼治疗进展后的肝功能Child-Pugh A型晚期HCC患者被随机分配到多激酶抑制剂regorafenib或安慰剂组（NCT01774344）8，研究证实瑞戈非尼能够改善总生存期，中位生存期10.6个月vs安慰剂7.8个月（HR 0.63; p <0.0001）。在HCC病因学分析中，不同组别（饮酒、HBV或HCV）获益基本一致，中位PFS为3.1 vs 1.5个月，ORR分别为7％ vs 3％（p <0.02），疾病控制率分别为66％ vs 35％（p <0.0001）。最常见的临床相关3级和4级不良事件是高血压（瑞戈非尼组15％，安慰剂组5％）、手足皮肤反应（13％vs. 1％），疲劳（9％ vs 5％）和腹泻（3％ vs 0％）。基于本研究结果，瑞戈非尼随后被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于先前接受索拉非尼治疗的HCC患者。

 

c-Met途径一直是HCC比较有潜力的靶标，具有很充分的临床前期支持，并且已经被探索用于二线治疗。基于先前的II期研究，III期METIV-HCC研究（NCT01755767）评估了靶向c-Met激酶的药物Tivantinib。在II期研究中，c-Met过表达在接受索拉非尼治疗的患者中更为普遍，与低c-Met表达和对tivantinib有效的患者相比，这些患者的预后较差。

 

在METIV-HCC研究中，340例接受索拉非尼治疗的c-Met-high HCC患者被随机分配到tivantinib组或安慰剂组。 tivantinib组中位OS为8.4个月，安慰剂组为9.1个月（HR 0.97，P = 0.81）。中位PFS分别为2.1个月和2.0个月（HR 0.96，P = 0.81）。日本的JET-HCC（NCT02029157）研究最近也没有显示出明显的临床获益，在二线治疗中，tivantinib与安慰剂组患者的结果非常相似9。中位PFS分别为2.8和2.3个月（HR 0.72，p = 0.065），中位OS为9.9与8.5个月（HR 0.85）。

 

为了明确c-Met表达是否必要，III期CELESTIAL研究评估了另一种c-Met抑制剂cabozantinib（靶向c-Met、VEGFR2和RET）用于无论c-Met水平如何表达的HCC患者（NCT01908426）10。这项基于41例患者的II期研究结果显示，有效率为9％，总体疾病控制率为71％，中位OS 15.1个月，中位PFS为4.4个月11。

 

REACH研究评估了雷莫卢单抗（Ramucirumab）的疗效，其中565例晚期HCC患者被随机分配接受ramucirumab或安慰剂组[12]。ramucirumab组的中位OS为9.2个月，安慰剂组（HR 0.87; p = 0.14）12。在基线甲胎蛋白（AFP）浓度≥400 ng / mL的预设亚组患者中，中位OS分别为7.8和4.2个月（HR 0.67; p = 0.006）。在此基础上，针对基线AFP> 400 ng / mL，索拉非尼期间或之后进展的晚期HCC患者随访研究REACH-2（NCT02435433）正在进行中。

 

越来越多的肿瘤患者被发现具有FGF-和FGFR-信号异常，且FGFR4可能有助于肝癌的发生。大约50％的HCC中已经观察到FGFR4的表达，并且已经成为潜在的治疗靶点13-20。有效的高度选择性口服FGFR4抑制剂BLU-554在61例晚期HCC患者的I期安全性和临床活性数据表明，对于之前全身治疗失败的FGF19免疫组化阳性患者，其耐受性良好，并具有临床活性21。目前有三项研究正在评估FGFR抑制剂在HCC患者中的活性，其中两项是生物标志物驱动的，结果令人期待，并将成为HCC生物标志物治疗的重要一步。

 

 

免疫治疗

 

最近HCC TCGA样本的组织病理学分析显示，22％的患者表现出高或中等水平淋巴细胞浸润4 .HCC的免疫微环境的特征包括66个免疫标记基因表达的聚簇，所述免疫标记包含不同免疫细胞群的细胞表面标记。该报告确定了六个肿瘤样本集群，其中两个集群展示了66个免疫标记物的高表达，包括免疫检查点基因CTLA-4、PD-1和PD-L1，HBV或HCV感染状态和免疫群集没有观察到显著关联。同样，总体生存与免疫聚集没有显著相关。对肿瘤微环境的细胞免疫组分的分析揭示了免疫抑制环境的转变，因此HCC中进一步探索免疫治疗是有必要的。 

 

正在进行一项基于免疫抑制环境评估双重检查点抑制（durvalumab和tremelimumab）或单一治疗（NCT02519348）的研究22;一项I期研究在一小部分晚期HCC患者中评估抗CTLA-4药物tremelimumab的疗效，显示初步抗肿瘤活性及可控的安全性。

 

目前，nivolumab已经加快获批用于以前接受索拉非尼治疗的患者，这是基于CheckMate-040研究的数据，I/II期nivolumab的开放、剂量递增试验在262例或不伴HCV或HBV感染的进展期HCC患者中显示出可控的安全性和有效性证据（NCT01658878）。 在剂量扩张阶段，nivolumab治疗患者的ORR为20％，剂量递增阶段为15％。无论HBV或HCV感染状况如何或者患者是否曾接受过索拉非尼治疗，缓解率都具有可比性。且无论肿瘤细胞PD-L1表达如何，都可以看到客观反应。中位持续时间为9.9月，67％患者有反应，中位OS在发布时尚未达到。

 

在CheckMate-459研究（NCT02576509）中，与索拉非尼相比，Nivolumab也在一线治疗中被评估。还有许多其他形式的免疫治疗正在进行研究，包括用二线pembrolizumab对比最佳支持的KEYNOTE-240研究等。

 

总之肝癌仍然是严重威胁人类健康的恶性疾病，还需要进行更多的新药探索优化全身治疗的疗效，提高患者的生存。

 

参考文献

 

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