2018 ASCO报道了循环无细胞基因组图谱（CCGA）研究的第一项中期分析结果（摘要LBA8501），该研究比较了三种血浆无细胞DNA（cfDNA）检测用于肺癌检测的性能。
2018 ASCO报道了循环无细胞基因组图谱（CCGA）研究的第一项中期分析结果（摘要LBA8501），该研究比较了三种血浆无细胞DNA（cfDNA）检测用于肺癌检测的性能。研究发现无论使用何种分析方法，大约50%的早期肺癌病例都能被检测出来，而90%的晚期肺癌病例都能被检测到。
ASCO专家、来自卡罗莱纳州医疗中心的David Graham教授对这项研究进行点评，并在会后接受《肿瘤瞭望》采访。
David Graham教授：这项研究向着“更便捷的肺癌检测方法”迈进一步，有助于发现更多的早期可治愈肺癌。研究者发现通过观察漂浮在血浆中的DNA，能够发现早期肺癌，在51%的病例中具有非常高的特异性。
低剂量计算机断层扫描（LDCT）用于肺癌筛查有较好的敏感性，但特异性要低得多，假阳性是一个重要问题。尽管LDCT已经推行了一段时间，但是肺癌筛查率远低于乳腺癌和结直肠癌筛查。2018 ASCO报道的一项肺癌筛查实践情况的研究发现，由于某些原因，LDCT并没有像我们希望的那样被民众接受，2016年在美国符合条件的吸烟者中只有1.9%进行了筛查（摘要号 6504）。
这项CCGA研究的中期分析还需要进一步的研究验证。但我看好未来临床应用的前景——在几年后，人们走进医生的办公室，抽血，然后就能进行肺癌筛查。
研究回顾
循环无细胞基因组图谱研究（CCGA）是一项前瞻性、多中心的观察性纵向研究，关注开发无创癌症检测方法。这项研究计划纳入美国和加拿大的141个研究点超过15000例参与者（70%癌症患者，30%非癌症患者），目前已招募了逾12 000名参与者。
图1.研究设计
研究小组从中选出2800人，1785人分入训练组（其中127名肺癌患者），1015分入测试组（47名肺癌患者）。研究者随后在训练组选择了118名可评估的且可分析的肺癌患者以及561例无癌症的对照者，在测试组选择了46名肺癌患者和362名无癌症的对照者（图1）。
在118例I~IV期肺癌患者和561例非癌症患者中，研究人员评估了三种原型基因组测序检测癌症的能力。这三种血浆游离DNA测序分析方法为：
靶向测序检测非遗传性（体细胞）突变，如单核苷酸变异和小片段序列的插入和/或删除
全基因组测序（WGS）检测体细胞基因拷贝数的变化
全基因组甲基化测序（WGBS）用于检测异常的cfDNA甲基化模式（表观遗传变化）
图2. 在特异性标准下，三种方法的敏感性一致
结果显示，在肺癌受试者中，三种测序方法检测到的癌症生物信号具有可比性，并且随着癌症分期的增加而增强。
图3. 三种方法在各分期患者中的检测性能一致
图4. 各组织学类型以及吸烟/非吸烟者中的生物信号一致
图5. 训练组和测试组的检测结果一致
在98%的特异性标准下，WGBS在训练组中检测到41%（29%~54%）的早期肺癌（I-IIIA期），测试组中检测到50%（29%~71%）的早期肺癌；训练组中检测到89%（77%~96%）的晚期肺癌（IIIB-IV期），测试组中检测到91%（71%~99%）（图5）。WGS同样有效，检测到38%的早期肺癌和87%的晚期肺癌。靶向测序则检测了51%的早期肺癌和89%的晚期肺癌。
CCGA研究的初步结果显示，这三种检测方法都可以检测到肺癌，假阳性率很低。在580份非癌症患者的对照样本中，5份（<1%）被三种方法都发现有癌症信号，其中有2名参与者随后被诊断为癌症（III期卵巢癌和II期子宫内膜癌），证明这三种检测方法用于早期癌症诊断的可能性。
白细胞来源的突变和拷贝数变异是潜在假阳性的重要因素，为获得更好的特异性，在开发癌症早期诊断的血液检测时，需要将其考虑在内。在可评估肺癌患者的血液样本发现的非同义突变中，超过54%的体细胞（非遗传性）突变来自白细胞，而非来自肿瘤。研究作者Geoffrey R. Oxnard指出，这些突变很可能是由于自然老化所致（不确定潜能的克隆性造血，CHIP）。
研究者认为，这项研究的首次中期分析显示，血浆cfDNA综合测序可以生成跨越整个基因谱的高质量数据，从而实现无创癌症诊断。这些检测方法可以检出各个分期、各种组织学类型和各个患者人群的肺癌。这些结果支持使用血浆游离DNA为基础的检测方法开发具有高特异性的早期癌症检测试验的前景。
参考文献：Oxnard GR， et al. Abstract LBA8501. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 1-5， 2018; Chicago.
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