该项名为IMerge的2阶段、全球性、2/3期研究，入组患者为ESA复发/难治的MDS，入组前8周红细胞输注量≥4单位（注：约我国的8单位）和sEPO >500 mU/mL的未用过ESA的患者。第1阶段（开放标签，单臂），imetelstat剂量为 7.5 mg/kg，IV，每4周给药1次（3个周期后剂量允许递增至9.4 mg/kg）。研究终点是脱离红细胞输注（TI）持续≥8周的比例，次要终点包括安全性，≥24周TI的比例，达到TI的时间和维持时间，以及血液学改善（HI）率。本次报道了第1阶段早期入组的32例患者（中位随访时间75.3周）的更新结果。

 

中位年龄68.5岁。59%的患者为IPSS低危，41%为中危-1。13（43%）例患者sEPO >500 mU/mL。34%有细胞遗传学异常，其中22%的患者有del(5q)。入组前治疗有ESA（88%），来那度胺（38%）和地西他滨或阿扎胞苷（HMAS）（25%）;41%未用过来那度胺和HMAS且为非del(5q)。至2018年1月，38%的患者获得了TI≥8周。达到TI的中位时间为8周，中位TI维持时间为23周。16%的患者获得了≥24周TI，63%获得了红系HI。13例未用过来那度胺和HMA且非del(5q)的患者，54% 获得≥8周TI。该组患者出现TI的中位时间为8周，中位TI时长为43周。这些患者中31%获得≥ 24周TI， 69%获得了红系HI。基线有环状铁粒幼红细胞或基线sEPO水平(41% [7/17] ≤500 mU/L; 38% [5/13] >500 mU/L)对TI没有影响。所有或未用过来那度胺和HMA且非del(5q)亚组患者中，血细胞减少，特别是中性粒细胞减少和血小板减少是最常见的不良反应（AEs）。未用过来那度胺和HMA且非del(5q)亚组患者≥3级中性粒细胞减少的发生率较所有患者低 (54% vs 66%)，但 ≥3 级的血小板减少发生率要高(62% vs 53%)。4级中性粒细胞减少的发生率为41%，用过来那度胺和HMA且非del(5q)亚组患者为38%。共有28例（88%）患者有至少1级的可逆性肝功能异常。4例患者有3级的AST和/或ALT异常（1例同时有3级的胆红素异常），但均为可逆。11例在研究期间因治疗AE或疾病（10例）或因预防（1例）接受了生长因子。

 

现有研究结果支持imetelstat 每4周7.5 mg/kg的方案对红细胞输注依赖的IPSS低危或中危-1MDS患者是安全、有效的，不良反应（主要是血细胞减少）是可预见、可控且可逆的。为了进一步肯定这些发现，符合标准的患者的其他患者已入组且在随访中。

 

 

较低危MDS患者包括国际预后积分系统（IPSS）积分≤1.0（低危/中危-1）以及基于WHO的预后积分系统（WPSS）积分≤2.0的MDS患者，主要表现为顽固性血细胞减少，其中80%以上的患者在初次就诊时存在贫血表现，且在疾病过程中多数病例需要依赖输血。         有症状性贫血的较低危组非del(5q)MDS患者国内外专家共识/指南推荐首先选用促红细胞生成素（EPO）治疗。Hellstr?m-Lindberg等提出的EPO疗效预测积分系统已得到验证。该积分参数有2个：血清EPO水平（<100U/L， 赋予+2分；100-500U/L， 赋予+1分；>500U/L， 赋予-3分）和每月RBC输注量（<8 U/月，赋予+2分；>8 U/月，赋予-2分）。>+1、-1～+1和<-1组患者的疗效分别为74%、23%和7%。常用方案为用EPO±G（GM）-CSF。首选单用重组人Epo(rHuEpo)，10000U/d，连用6周，无效者可再用6周或加用G-CSF，G-CSF用量按从75μg/d→150μg/d→ 300μg/d每周递增，使白细胞计数维持在（6～10）×109/L。有效患者，在达到最佳疗效后，G-CSF用量减为每周3次，rHuEpo间隔4周调整一次用量，改为每周5天→每周4天→每周3天至维持最佳疗效的最低用量。我们此前的研究发现rHuEPO±G-CSF 治疗有效患者的中位疗效持续时间为37个月。

 

针对那些EPO治疗无效或起效后失效，以及EPO可能低效的较低危MDS患者，现今可供选择的治疗有免疫抑制剂（如环孢霉素）、地西他滨、阿扎胞苷、来那度胺和临床试验等。本研究报道了第1个进入临床试验的端粒酶抑制剂Imetelstat用于促红细胞生成药物（ESA）复发/难治的红细胞输注依赖的IPSS低危或中危-1MDS患者的初步研究，采用7.5 mg/kg，IV，每4周给药1次的方案，38%的患者获得了TI≥8周，63%获得了红系HI，16%的患者获得了≥24周TI。针对从未用过来那度胺和HMA且非del(5q)的患者，54% 获得≥8周TI且中位TI时长为43周。不良反应是可预见、可控且可逆的。这些结果如果能在该临床试验随后的观察中得到进一步肯定，将为有症状性贫血的较低危组非del(5q)MDS患者提供一个新的可供临床一线选择的药物。

 

 

专家简介

 

 

肖志坚

 

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，中国医学科学院血液学研究所血液病医院副所院长，国家教委内科（血液病）重点学科MDS诊疗中心主任，实验血液学国家重点实验室副主任，主攻研究方向为髓系肿瘤，特别是骨髓增殖性肿瘤和骨髓增生异常综合征的发病机制和临床诊治新策略，“新世纪百千万人才工程”国家级人选，国务院“政府特贴专家”，获卫生部“有突出贡献的中青年专家”、“全国优秀科技工作者”等称号。