约10%的胰腺癌（PDAC）有家庭背景，可见于以下3种情况：①遗传性肿瘤综合症，如Peutz–Jeghers 综合症、FAMMM综合症、遗传性乳腺癌卵巢癌综合症、遗传性非息肉病性结直肠癌等；②有胰腺癌遗传倾向的疾病，如遗传性胰腺炎、囊性纤维化等；③家族性胰腺癌（FPC）。

 

1989年出现首个大型家族性胰腺癌家系报道，之后多个国家开始建立家族性胰腺癌相关登记机构，例如1994年，霍普金斯建立了国家家族性胰腺癌登记机构（NFPTR）；1997年，利物浦大学建立了欧洲家族性胰腺炎和家族性胰腺癌登记机构（EUROPAC）；2014年，日本胰腺协会建立了日本家族性胰腺癌登记机构（JFPCR）等。

什么是家族性胰腺癌？

 

家族性胰腺癌的定义为家族中至少有两个一级亲属患有胰腺癌，且不满足其他遗传性肿瘤综合症的诊断。FaPaCa发现约40%家族性胰腺癌临床表现仅为胰腺癌，而60%合并其他肿瘤疾病，常见的包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌等。

 

大约58-80%的家族性胰腺癌变现为常染色体显性遗传。EUROPAC和FaPaCa对登记的106个家系研究发现，年轻一代较其上一代寿命缩短10岁，预后更差。吸烟是家族性胰腺癌最主要的外在危险因素，使其发病率增加2-3.7倍。NFPTR一项前瞻性研究评估有胰腺癌家族史的人患胰腺癌的风险，发现有两个一级亲属患胰腺癌的相对危险度为6.4，三个或以上高达32.0。此外家族中有小于50岁的成员发病也是其危险因素，家族中最年轻的胰腺癌发病年龄越低，胰腺癌发病率越高。对于家族性胰腺癌成员，可通过PancPRO软件(http://astor.som.jhmi.edu/BayesMendel/pancpro.html)大致计算发病危险度。

 

目前认为PanIN、IPMN、MCN是胰腺癌的癌前病变。霍普金斯通过对116例无症状的高风险家族性胰腺癌成员（家族中有3个以上的患病）筛检，发现10例胰腺占位，并行手术切除。术后病理均未发展胰腺癌，但可见到胰腺成多灶性、非侵袭性的PanIN、IPMN，胰腺实质萎缩。

 

家族性胰腺癌常见突变基因有哪些？

 

家族性胰腺癌的基因基础尚不明确。最常见的突变基因为BRCA2，然而在家系研究中发现其突变率通常在6%以下。PALB2与BRCA 2蛋白结合，可能是一个潜在的PDAC致病基因。对美国大型FPC家系的连锁分析表明，4q32-34染色体具有显著连锁性。有研究认为Palladin(Palld)基因是主要致病基因，然而在欧洲FPC家系中不能证实。在家系研究中，发现了ATM基因杂合突变。

 

目前国内外研究采用外显子测序、拷贝数变化（CNVs）、全基因组相关性研究、深度基因测序等对其致病基因做进一步探索。虽然缺乏家族性胰腺癌的主要致病基因，但对于高风险家族性胰腺癌患者进行基因咨询仍有帮助。

 

家族性胰腺癌如何筛查？

 

应该对高风险人群进行胰腺癌筛查。CA19-9是最常用的血清学检查，但存在局限性，研究显示其灵敏度、特异度低，需联合其他检测手段。内镜超声(EUS)是筛查首选的方法，EUS+FNA可以获得病理学证据。MRI可显示胰腺囊性病变，如IPMN，以及胰管不规则的病变，与EUS相互补充。CT发现病变能力较EUS及MRI差。鉴于ERCP并发症，不推荐将ERCP作为常规筛查手段。

 

目前NFPTR、EUROPAC 、FaPaCa、华盛顿大学均已建立有关家族性胰腺癌筛检流程，主要包括①筛检对象：≥2个一级亲属患有胰腺癌或1个＜50岁的一级亲属；②筛检手段：EUS首选，必要时联合FNA，CA199、CEA通常检查，有些建议BRCA2，Kras等检查；③开始时间：一般认为40岁是开始的合适年龄，也有研究支持50岁，或比家庭中最早出现的年龄早10年；④筛检周期：通常为每年。若发现不确定的实性病变或非特异性的胰管狭窄，筛检时间应在缩短3-12个月，也有研究建议缩短至3个月内，并对胰腺外肿瘤进行每年筛查。

 

家族性胰腺癌的治疗推荐

 

家族性胰腺癌的治疗推荐在高容量中心、多学科诊疗团队进行筛查和治疗。缺乏特殊治疗，降低风险因素是最佳的预防策略。戒烟十分必要，其次体重控制，健康饮食，以及经常锻炼。

 

手术指证、方式尚有争议，合并家族性胰腺癌病史，IPMN采取更加激进的手术方式，对IPMN、PanIN３多建议行手术切除，若术中证实为胰腺癌，目标为R０切除。但术中冰冻很难对PanIN分级，影响术中决策。

 

对于年轻人、家族性胰腺癌高风险人群，全胰十二指肠切除指征应当扩大。华盛顿大学采取相对积极手术方式：①切除病变部分胰腺，术中冰冻，若多灶性病变，行全胰十二指肠切除术，②腹腔镜行病变切除手术，术后病理结果证实胰腺多灶性病变，行二次手术切除切除残余胰腺。减少术中冰冻引起的误差。

 

马尔堡大学对于家族性胰腺癌患者，常规使用术中超声，根据胰腺病变分布情况做限制性切除，首先切除胰腺中含有可疑病变的部分，只有在冰冻切片上发现PDAC或多灶高级别PanIN2/3或IPMN伴高级别异型增生的情况下，才扩大进行全胰切除术。胰体尾切除通常保脾，考虑到家族性胰腺癌的肿瘤学特征，行脾切除并不是必须的。

 

霍普金斯较马尔堡大学手术方式更加保守，即使发现术中冰冻提示多灶性PanIN2-3、PDAC，也未行扩大切除。认为IPMN也是家族性胰腺癌的表现，若发现IPMN，强烈建议手术切除。

 

日本胰腺学会不推荐扩大切除，考虑到全胰切除术后严重并发症、死亡率，建议切除病变胰腺部分切除，必要时行二次手术。对于家族性胰腺癌患者术后同样推荐行辅助治疗，FOLFIRINOX、吉西他滨、5-Fu等，若合并BRCA1/2突变，对铂类和poly ADP-ribose polymerase inhibitors（PARPi）效果较好。

 

通过对家族性胰腺癌监测心理学研究发现，家族性胰腺癌成员对胰腺癌的风险认知程度更高，但癌症担忧随着时间的推移而减少。参与胰腺癌筛查项目并不会导致风险认知、癌症担忧或一般担忧的显著增加。对高风险人群，如家庭成员有＜50岁发病，感知到高风险发展为胰腺癌等，应当予以社会心理支持。

 

小结

 

综上所述，家族性胰腺癌并不罕见，临床上需引起重视。家族性胰腺癌是一种致病基因尚不明确，但已建立的家族性肿瘤综合征。对高风险人群进行筛检，做到早期诊断治疗，使其获益，首选EUS+MRI。筛查和治疗建议在高容量中心进行MDT讨论，手术方式尚存在争议，由于多灶性IPMN或合并PanIN3(原位癌)，建议积极的手术方式，术后长期随访。随访监测过程应注意患者的心理压力。

 

专家简介

仵正教授

 

主任医师、教授、博士生导师

 

西安交通大学第一附属医院肝胆外科主任

 

中华医学会外科学分会第十八届委员会胰腺外科学组委员

 

陕西省抗癌协会肝胆胰肿瘤专业委员会副主任委员

 

陕西省抗癌协会肿瘤精准诊疗专业委员会副主任委员

 

中国医师协会整合医学医师分会整合肝胆外科专业委员会（学组）第一届委员会常务委员

 

中国医师协会外科医师分会机器人外科医师委员会第二届委员会委员

 

国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰外科 ERAS 专业委员会委员

 

中国医药教育协会肝胆胰外科专业委员会委员

 

《中华肝胆外科杂志》第六届编委会编委

 

《中华消化外科杂志》第三届编辑委员会特邀审稿专家

 

1994年毕业于西安医科大学，留校在第一附属医院肝胆外科临床第一线工作至今。2003年获得外科学博士学位，2005～2007年在美国UCLA医学院肝胰移植科做访问学者。在临床工作中注重多学科合作，是医院胰腺肿瘤多学科合作团队、胰腺炎多学科合作团队、糖尿病及减重手术多学科合作团队的重要成员及组织者之一。

 

研究方向是胰腺癌、壶腹部癌、胆管癌、肝癌、胆囊癌等肝胆系统恶性肿瘤的综合治疗。对于胰腺疾病以及肝脏胆道疾病的危重及疑难病例的处置具有丰富经验。先后主持、参与多项国家自然科学基金的研究工作及陕西省科技公关项目。发表论文四十余篇，SCI收录十余篇。参编多部外科学专著。