美国加州大学圣地亚哥分校医学院临床医学教授Lyudmila Bazhenova在OncLive的采访中针对“ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略”分享了自己的观点。
美国加州大学圣地亚哥分校医学院临床医学教授Lyudmila Bazhenova在OncLive的采访中针对“ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略”分享了自己的观点。
近些年来，除克唑替尼之外，临床可用的ALK抑制剂又加入了色瑞替尼、alectinib（阿来替尼）、brigatinib以及近期有望上市的lorlatinib。目前阿来替尼已经成为ALK阳性NSCLC患者的一线护理标准。Bazhenova教授认为，对耐药性机制的探索可帮助医生了解如何对现有疗法进行最佳排序。
继发性耐药机制仍然是研究焦点所在。虽然阿来替尼在III期ALEX 试验中战胜了克唑替尼，但是根据《新英格兰医学杂志》2年前发表的一项研究，克唑替尼仍可能在后线lorlatinib治疗失败患者中发挥着作用（doi: 10.1056/NEJMoa1508887.）。针对这项研究，Bazhenova在采访中指出，虽然治疗反应持续时间并不长，但该发现对以下概念有所验证，即利用液体活检/组织活检不断对肿瘤进行评估，了解肿瘤的最新耐药机制，或可指导ALK抑制剂的用药排序。以下为访谈的详细内容。
Lyudmila Bazhenova
请谈一谈您最关注的ALK阳性NSCLC靶向治疗的问题。
Bazhenova：目前FDA批准用于肺癌的ALK抑制剂不止一种，临床上常面临的问题包括：如何对ALK抑制剂排兵布阵？一线和二线该用哪个ALK抑制剂?以及疾病进展后是否需要通过活检来了解ALK抑制剂的耐药机制？
此外，在对比一线克唑替尼和阿来替尼的ALEX试验结果发布后，阿来替尼成为ALK阳性NSCLC患者一线治疗标准。我们现在面临的问题是，阿来替尼一线治疗失败后该怎么办？是否有研究数据表明，阿来替尼失败后该用其他哪种ALK抑制剂?
目前有没有发现阿来替尼的耐药机制?
Bazhenova：目前还没有。我们已经知道了克唑替尼的耐药机制，也知道在克唑替尼失败后alectinib二线治疗的耐药机制，其与只接受克唑替尼治疗患者的耐药机制完全不同。
我们还不知道仅接受阿来替尼一种ALK抑制剂治疗的耐药机制是否与阿来替尼用于克唑替尼后的耐药机制有所不同。我预计是不同的，然而目前还没有任何相关的研究数据。
lorlatinib有望获得FDA批准，这对ALK阳性肺癌的治疗现状将产生什么影响?
Bazhenova：目前，lorlatinib只适用于那些之前ALK抑制剂治疗失败的患者。lorlatinib的II期研究中有一个lorlatinib用于初治ALK阳性患者的队列，我们了解了该药作为一线ALK抑制剂的一些数据，但目前还没有随机试验的结果。头对头比较lorlatinib和克唑替尼一线治疗晚期 ALK 阳性NSCLC患者的 III 期、随机CROWN研究正在开展，未来可能会为新诊断的ALK阳性患者提供另一种选择。
重要的是lorlatinib II期试验的设计，该试验有几个队列，其中一些队列的患者接受过≥2种ALK抑制剂治疗。在某种意义上，lorlatinib可用于brigatinib、阿来替尼或色瑞替尼治疗失败后的患者。
在ALK阳性肺癌的治疗版图中，克唑替尼是否仍能发挥作用?
Bazhenova：根据Alice T. Shaw教授发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇研究（该研究介绍了一例患者在多个ALK抑制剂治疗过程的耐药演变过程），患者在使用第三代ALK抑制剂lorlatinib治疗后产生的耐药新突变，逆转了其对一线治疗——克唑替尼的耐药，重新恢复了肿瘤对克唑替尼的反应，并再次取得缓解。当肿瘤对克唑替尼重新敏感时，我们或可能再次使用克唑替尼治疗。
您认为化疗在ALK阳性NSCLC中的作用是什么?
Bazhenova：在临床实践中，ALK抑制剂失败后我会使用化疗。我对ALK抑制剂与化疗的联合存疑，因为ALK抑制剂本身已经相当有效，要想使疗效再进一步，联合治疗不降低生活质量是很难的。
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