南京军区总医院呼吸内科  宋勇教授

 

　　2018年世界肺癌大会（WCLC）的一项微型口头报告评估了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）对抗PD-1/PD-L1治疗的应答，以及突变类型或TMB对应答的影响（MA19.01）。

 

　　研究简介

 

　　背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后改善有关。目前认为，驱动基因阳性NSCLC患者对ICIs治疗应答较弱，可能与其不吸烟状态及低肿瘤突变负荷（TMB）相关，但这尚未得到全面研究。MA19.01研究旨在评估驱动基因阳性NSCLC患者对ICIs的治疗应答效应，以及基因突变类型或TMB是否会影响应答效应。

 

　　方法：分别从两个不同的队列中纳入既往接受ICIs治疗的NSCLC患者（DFCI Oncopanel， n=296; MSKCC MSK-IMPACT， n=202），并获取其临床病理特征、影像学资料及测序数据，分成驱动基因阳性组（TOP）和驱动基因阴性组（TON），其中TOP组携带的驱动基因突变包括EGFR， ALK、ROS、BRAF、MET和RET。持久临床获益（DCB）被定义为疾病应答/疾病稳定> 6个月，此研究主要针对TOP组和TON组的ORR、DCB、TMB进行比较。

 

　　结果：16%（82/498）的NSCLC患者携带驱动基因突变：44例EGFR，15例MET外显子14剪接位点突变，8例BRAF V600E，6例ROS1重排，5例ALK重排，4例RET重排。对ICIs的应答效应在TOP组与TON组中相似，ORR分别为18%和20%，中位PFS分别为2.7和2.8个月。

 

　　TOP组中，ORR因突变类型不同而不同：EGFR突变为11%（5/44），MET突变为40%（6/15），BRAF突变为25%（2/8），ROS1重排为33%（2/6），RET和ALK重排均为0%（0/4，0/5）。与TON组相比，TOP组TMB更低（OncoPanel队列中位TMB 9 vs 11，p=0.0064；IMPACT队列中位TMB 4 vs 8，p=2.25e-06）。当综合考虑或按突变类型考虑时，TOP组的ORR或DCB与TMB无关（OncoPanel队列中位TMB 10 vs 8 在DCB vs NDB， p=0.52; IMPACT队列中位TMB 3 vs 5  在DCB vs NDB， p=0.31）（均为Mann-Whitney U检验）。

 

　　结论：尽管驱动基因阳性NSCLC患者的TMB较低，但这些患者仍能从ICIs治疗中获益，且ICIs治疗应答效应可能是突变特异性的，在MET突变和BRAF突变者中最为明显。

 

　　研究点评

 

　　目前，对于驱动基因阳性的NSCLC患者的首选治疗方式是靶向治疗，然而几乎所有接受过靶向治疗的患者最终都会出现耐药。回顾性分析显示，驱动基因阳性的患者免疫治疗的疗效差于驱动基因阴性的患者。然而，今年发表在Lancet Oncology上的ATLANTIC研究是一项评估durvalumab用于晚期NSCLC三线或三线以上治疗的前瞻性II期单臂临床试验，其研究结果显示，无论患者的EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平，均观察到了较好的临床疗效和OS结果；ATLANTIC研究也观察到免疫治疗在ALK重排NSCLC患者中作用微弱。

 

　　IMpower150研究显示，在贝伐单抗联合化疗中加入atezolizumab可显著提高初治非鳞非小细胞肺癌患者的PFS和OS，而无需考虑PD-L1的表达和EGFR/ALK突变状态，这也提示免疫治疗可能是EGFR突变阳性NSCLC患者的重要治疗手段。此外，一些研究中发现KRAS/TP53突变患者在免疫治疗中获益显著，尤其是在共突变患者中获益更为明显。除了上述提到的基因外，目前已被发现可影响免疫治疗疗效的基因指标还包括MMR、POLE/POLD1、PBRM1、PTEN、JAK1/2、STK11、MDM2/4及DNMT3A等。

 

　　因此，并非所有的驱动基因突变阳性NSCLC的患者TKI耐药后均不适用于免疫治疗，不同的基因突变对免疫治疗的疗效影响是不同的，这个研究也显示ICIs治疗应答效应可能是突变特异性的，在MET突变和BRAF突变者中免疫治疗效果较好，这就意味着基因检测不仅能指导行靶向治疗，在免疫治疗方面也有一定的指导意义。在评价驱动基因突变阳性NSCLC患者的免疫治疗疗效时，要综合考虑PD-L1表达水平、TMB水平、基因突变状态等多方面因素，才能实现真正意义上的精准治疗！

 

　　专家简介

 

 

　　宋勇，医学博士、教授、主任医师、博士生导师

 

　　南京军区总医院呼吸内科主任、肺癌综合诊治中心主任。南京大学、南方医科大学、南京医科大学和第二军医大学博士研究生导师，南京军区南京总医院博士后联系导师。任全军呼吸内科专业委员会副主任委员、南京军区呼吸内科委员会主任委员、江苏省医学会呼吸分会副主任委员兼肺癌学组组长、中国抗癌协会肺癌专业委员会全国委员，IASLC会员委员会委员。